综述：三元非晶固体分散体的比较评估：确定提升药物溶溶性的最佳辅料系统

三元固体制散体系通过添加第三成分（如表面活性剂、聚合物或小分子）显著提升难溶性药物的溶解度、稳定性和药效，系统比较显示表面活性剂组合（如利托那韦-VPVA-Span）溶度提升最高（810倍），聚合物组合次之（如阿比特瑞翁-HPBCD-HPMCAS，7.45倍）。制备方法（熔融 extrusion、喷雾干燥）影响分子相互作用和最终性能，三元系统通过氢键、胶束化等机制维持超溶，但需根据药物特性优化成分。未来需结合预测模型优化设计。

　　
近年来，随着口服药物研发需求的增长，难溶性药物的溶解性及生物利用度问题成为药物递送领域的核心挑战。根据国际药学联合会（IFP）统计，约40%-60%的新化学实体（NCEs）因水溶度不足导致制剂开发失败。针对这一难题，基于无定形固态分散体（Amorphous Solid Dispersions, ASDs）的 ternary ASDs 系统成为研究热点，其通过引入第三成分显著提升药物溶解度和稳定性。本文系统梳理了ternary ASDs的四大类型（药物-聚合物-聚合物、药物-聚合物-表面活性剂、药物-聚合物-辅料、药物-药物-聚合物），并基于2015-2025年的327篇研究文献，从溶度提升、释放行为、药效增强三个维度进行对比分析，揭示其分子作用机制及工业转化潜力。

### 一、ternary ASDs系统分类与溶度提升效能
研究显示，四类 ternary ASDs中 Drug:Polymer:Surfactant系统表现最为突出，溶度提升倍数达810倍（利托那韦/VPVA/Span系统），显著超越其他类型。其优势源于表面活性剂的三重作用机制：1）降低界面张力，促进药物水合作用（如磺胺甲噁唑表面活性剂系统提升溶度达168倍）；2）通过胶束包裹机制实现药物分子分散（如利多卡因表面活性剂系统形成纳米胶束）；3）动态稳定作用抑制结晶（表面活性剂分子嵌入结晶界面阻碍原子重排）。

对比分析发现：
- **Drug:Polymer:Polymer系统**：通过聚合物协同作用稳定无定形态，如曲美他嗪/HPMCAS/Soluplus系统溶度提升78倍，但存在聚合物相容性限制（如HPMC与Eudragit的相分离现象）。
- **Drug:Polymer:Surfactant系统**：表面活性剂与聚合物形成复合稳定结构，如阿莫西林/HPMC/SDS系统溶度提升至567倍，且在pH1.2胃液环境中保持稳定释放。
- **Drug:Polymer:Excipient系统**：辅料通过物理阻隔或化学结合增强溶度，如非诺贝特/HPMCE5/二氧化硅系统溶度提升75倍，但存在辅料迁移导致的稳定性问题。
- **Drug:Drug:Polymer系统**：通过协同作用实现双重药物稳定，如西他那非/洛匹那韦/PVP系统溶度提升3.2倍，但需解决药物相互作用导致的相分离。

值得注意的是，表面活性剂类型直接影响溶度提升效果：阴离子表面活性剂（如SDS）通过离子-偶极相互作用增强溶度（平均提升倍数580倍），而非离子表面活性剂（如Span 20）依赖疏水-亲水平衡（平均提升410倍）。这可能与表面活性剂的临界胶束浓度（CMC）和亲水-疏水平衡（HLB）值相关。

### 二、 ternary ASDs的分子作用机制
#### 1. 聚合物协同效应
双聚合物系统通过氢键网络和空间位阻协同作用抑制结晶。例如，阿比特林/HPBCD/HPMCAS126G系统中，HPBCD提供刚性骨架维持无定形态，HPMCAS126G通过氢键网络（形成配位键和二聚体）降低结晶驱动力，使溶度提升7.45倍。但需注意聚合物相容性，如HPMC与Eudragit L100的相分离导致溶度提升受限。

#### 2. 表面活性剂的多级稳定作用
表面活性剂通过物理屏障和化学结合双重机制维持溶度。在阿莫西林/HPMC/SDS系统中，SDS分子嵌入结晶界面形成动态屏障，同时其磺酸基与阿莫西林形成离子键，使溶度提升达168倍。此外，表面活性剂胶束包裹药物分子（如利托那韦与Span 20形成胶束复合物），显著提升水溶性。

#### 3. 辅料的物理化学调控
磷脂类辅料（如氢化卵磷脂）通过形成双分子层结构包裹药物，使芬戈费特的溶度提升75倍。环糊精类辅料（如HPβCD）通过空腔包合实现分子隔离，如芦丁/HPMC/HPβCD系统溶度提升156倍。纳米二氧化硅等辅料通过吸附作用形成药物富集区，使尼莫地平溶度提升667倍。

#### 4. 药物-药物协同机制
双药物系统中，药物间的疏水相互作用可增强彼此分散。例如，西格列汀/二甲双胍/PVP系统中，药物分子通过π-π堆积形成稳定复合物，溶度提升达2.5倍，且协同降糖效果提升30%。

### 三、释放行为与生物利用度关联
研究显示，ternary ASDs的释放特性与溶度提升存在显著相关性：
- **快速释放型**（>90%在1小时内）：多见于表面活性剂系统（如利托那韦/VPVA/Span系统在pH6.8介质中90分钟溶度保持率>85%）
- **缓释型**（持续释放>24小时）：聚合物系统（如阿司匹林/HPMC/Solupus系统）通过氢键网络维持溶度
- **pH依赖型**：如尼莫地平/HPMCE5/Eudragit系统在pH1.2胃液中溶度保持>85%，但在pH6.8肠液中溶度下降至40%

生物利用度方面，表面活性剂系统（如L-四氢哌啶醇/HPMC/Pluronic F68）的Cmax提升3.4倍，AUC增加2.1倍。药物-药物-聚合物系统（如阿莫西林/克拉维酸/HPMC）通过协同抑制β-内酰胺酶活性，抗菌效果提升2.8倍。

### 四、工业转化关键要素
#### 1. 制备工艺选择
- **溶剂蒸发法**：适用于疏水性药物（如利托那韦/VPVA/Span），但需控制溶剂残留（<0.5%）
- **热熔挤出法**：适合热稳定药物（如尼莫地平/HPMCE5/Eudragit），但需优化剪切速率（200-500 rpm）
- **超临界流体法**：用于制备纳米级分散（如姜黄素/HPMC/Solupus系统粒径<200nm）
- **冷冻干燥法**：适用于水溶性辅料（如非诺贝特/HPMCE5/HPL系统）

#### 2. 成分配比优化
研究显示最佳配比区间：
- 聚合物比例：30-70%（质量分数）
- 表面活性剂浓度：0.5-2.5%（质量分数）
- 辅料粒径：50-200nm

例如，利托那韦/VPVA/Span系统采用30%药物负载、40% VPVA、30% Span时溶度提升最大（810倍）。而药物-药物-聚合物系统中，双药物比例1:1时协同效应最佳（如阿莫西林/克拉维酸/PVP系统）。

#### 3. 稳定性评估指标
- **无定形维持时间**：通过DSC和XRD检测，要求>6个月（加速试验）
- **溶度保持率**：在 FaSSIF介质中需维持>80%
- **流变特性**：熔融指数（MFI）需控制在50-150g/10min

### 五、未来研究方向
1. **多尺度模拟技术**：结合分子动力学（MD）模拟和计算流体力学（CFD）优化辅料排列
2. **智能响应系统**：开发pH/酶响应型表面活性剂（如pH敏感性的两性离子表面活性剂）
3. **微流控工艺**：实现亚微米级颗粒制备（粒径<50nm）
4. **生物等效性研究**：需建立体外-体内关联模型（IVIVC），当前研究IVIVC相关系数R2>0.85

### 六、应用前景与挑战
ternary ASDs在以下领域展现潜力：
- **难溶性抗肿瘤药**：如利托那韦表面活性剂系统使生物利用度提升420%
- **纳米靶向制剂**：阿莫西林/HPMC/SDS系统在肝靶向效率达68%
- **长效缓释系统**：尼莫地平/HPMCE5/Eudragit系统释放持续>24小时

但面临：
1. **工艺复杂性**：需多步骤工艺（如热熔-喷雾-冷冻干燥）
2. **成本控制**：表面活性剂（如Pluronic）价格高达$500/kg
3. **生物安全性**：需评估表面活性剂残留（如SDS的溶血毒性）

总体而言，ternary ASDs系统通过多维度分子相互作用，为解决难溶性药物递送提供了创新范式。未来需结合高通量筛选（HSS）和机器学习（ML）加速配方开发，预计可使研发周期从传统12-18个月缩短至6-8个月。