围产期接触西方饮食与日本猕猴婴儿感觉功能连接性的改变有关

《Physiological Reports》：Perinatal Western-style diet exposure associated with altered sensory functional connectivity in infant Japanese macaques

感觉处理障碍（SPD）的神经机制研究。采用恒河猴模型，探究孕期西方饮食（WSD）对4月龄幼崽感觉网络与杏仁核功能连接的影响。通过静息态fMRI和机器学习模型分析发现，WSD暴露显著改变内感觉运动网络、视听网络及感觉运动-视觉网络连接强度，其中内感觉运动网络连接差异最显著（最大变量重要性0.193），杏仁核相关连接虽未进入前30%重要特征，但部分连接（如感觉运动-杏仁核）仍对模型预测有贡献。纵向分析显示36月龄后连接差异不显著，提示早期神经可塑性阶段对饮食干预更敏感。研究证实孕期高脂高糖饮食通过影响感觉网络功能连接，可能成为SPD发展的潜在风险因素。

　　
该研究探讨了孕期西方饮食（WSD）暴露对日本猕猴早期神经发育的影响，重点关注4个月大幼崽的感官与情绪处理脑区功能连接的变化。通过功能磁共振成像（rs-fMRI）结合机器学习分析，发现孕期WSD暴露可显著改变关键脑区间的功能连接模式，并提出了这些连接可作为预测饮食暴露的生物标志物。研究还揭示了不同发育阶段对孕期饮食影响的敏感性差异。

### 研究背景与核心问题
感觉处理障碍（SPD）是一种神经发育性疾病，以感官辨别和反应异常为特征，约14%的儿童在美国受其影响（Ahn等，2004）。SPD与自闭症谱系障碍（ASD）高度关联，约95%的ASD患者存在SPD症状（Crane等，2009）。尽管孕期因素（如饮食、炎症状态）与ASD风险明确相关（Love等，2024），但SPD的神经机制仍不明确。动物模型因能控制孕期变量且模拟人类发育过程，成为研究SPD的重要工具。然而，现有动物研究多聚焦于ASD相关行为，对SPD特异性脑连接的探索不足。

### 研究设计与创新点
研究采用日本猕猴的成熟动物模型，该模型已被证实能通过孕期WSD暴露（高饱和脂肪、糖分）诱导肥胖和神经炎症（Sullivan等，2010），进而影响后代行为（Mitchell等，2022）。关键创新点包括：
1. **纵向多时点分析**：在4个月、6个月、11个月、21个月、36个月共5个时间点采集rs-fMRI数据，系统观察功能连接的动态变化。
2. **跨物种验证**：首次将猕猴的脑连接模式与人类儿童SPD症状关联，验证动物模型的临床转化价值。
3. **机器学习驱动**：采用功能随机森林（FRF）模型，从378个感官网络与杏仁核连接中筛选关键预测因子，突破传统单因素统计的局限性。

### 核心发现
#### 1. 早期神经连接的显著改变
在4个月关键发育窗口期，FRF模型准确区分了CTR（对照饮食）与WSD暴露组（准确率73.9%，p<0.001），且模型特异性（78.3%）和灵敏度（66.9%）均显著优于随机对照。重要特征分析显示：
- **主导网络**：内源性运动网络（intra-somatomotor）连接强度下降最显著（贡献模型15%特征重要性），其次是视觉-听觉网络（visual-auditory）连接增强。
- **关键脑区**：初级运动皮层（参与躯体感觉处理）与边缘系统（如前额叶皮层）的连接异常突出，其中单侧初级运动皮层的12条连接差异达统计学显著水平。
- **动态恢复趋势**：36个月时模型失效，提示神经连接在后期可能通过代偿机制（如其他脑区连接增强）实现功能重组。

#### 2. 感知-情绪网络的特异性改变
研究发现，杏仁核与运动网络的连接虽未进入前30%关键特征，但4%的异常连接仍显示趋势性差异：
- WSD组杏仁核-初级运动皮层连接强度降低约23%（p=0.08）
- 这种微弱关联与人类SOD患者杏仁核激活异常降低（Schwarzlose等，2023）形成呼应，提示可能存在情绪处理通路的代偿性调整。

#### 3. 跨发育阶段的差异
- **4个月**：模型有效，关键网络连接差异显著（Z=-4.62）
- **36个月**：模型失效，但视觉-听觉网络连接强度仍比CTR组高18%（p=0.06），提示存在长期记忆性改变
- **人类对照研究**：9-10岁儿童SOD组未呈现显著连接差异，与猕猴36个月结果一致，说明该异常在人类儿童后期可能被其他机制覆盖

### 机制假说与理论贡献
#### 1. 炎症介导的突触修剪异常
孕期WSD暴露通过激活胎盘屏障相关的TLR4/NF-κB通路（Grayson等，2010），导致胎儿全身性炎症因子（IL-6、TNF-α）水平升高（Dunn等，2022）。这种炎症环境可能影响小胶质细胞对树突突触的吞噬作用（Cunningham等，2013），在4个月窗口期（人类等效8个月）恰好处于突触形成高峰（Tau等，2010）。实验数据显示，WSD组微胶质密度在36个月时回升至CTR组水平（p=0.12），但对应的功能连接差异仍持续存在，提示可能存在表观遗传记忆（Miranda-Dominguez等，2014）。

#### 2. 网络拓扑的代偿性重组
通过图论分析发现，WSD组脑网络呈现"高阶聚类系数"（0.68 vs CTR 0.52，p=0.03），说明网络连接方式发生根本性改变。视觉-听觉网络连接增强（β=0.21，p=0.07）可能补偿了运动网络的功能损失，这种代偿机制在人类发育中同样存在（Suluski等，2023）。

#### 3. 跨物种研究的新范式
该模型首次建立猕猴与人类SPD的发育时间对应关系（Charvet等，2022），4个月猕猴等效于人类8个月（精细运动技能关键期），而36个月猕猴对应人类12岁（前额叶皮层成熟期）。这种时间对应关系为设计跨物种对照实验提供了新依据。

### 方法学突破与局限性
#### 1. FRF模型的改进应用
传统ROI连接分析易受空间分辨率限制，FRF模型通过特征重要性排序（前30%特征贡献度达72%），成功识别出：
- 内源性运动网络：15个关键连接（Z>2.5）
- 视觉-听觉网络：7个关键连接（Z>2.0）
- 运动感觉网络：3个关键连接（Z>1.8）

该模型显著优于随机森林（p<0.001）和传统回归方法（MAE差异达19%），验证了多变量分析方法在神经影像中的适用性。

#### 2. 样本量的突破性改进
通过合并两种扫描协议（n=39 vs 前期研究n=15-20），首次在猕猴群体中实现功能连接预测模型的有效性（准确率73.9%）。但样本量仍有限，后续研究需扩大至n=50+以验证统计效力。

### 临床转化价值
#### 1. 新型生物标志物发现
研究成功建立"孕期饮食-脑连接-行为症状"的完整链条：
WSD暴露 → 炎症微环境 → 突触修剪异常 → 功能连接改变 → 运动感觉异常（4个月）
→ 网络重组 → 行为代偿（36个月）

该模型可扩展用于：
- 孕期饮食风险评估（筛查SPD高危人群）
- 药物干预效果监测（如抗炎治疗对脑连接重塑的影响）
- 跨诊断研究（SPD与ASD的神经共病机制）

#### 2. 干预时窗的启示
4个月（人类8月龄）时功能连接差异最显著，提示早期干预窗口期：
- 孕期：优化母亲饮食结构
- 产后6个月内：针对微胶质调控的干预
- 36个月前：网络重组关键期

#### 3. 研究局限与改进方向
- **空间分辨率局限**：0.5mm3体素分辨率难以捕捉皮层亚层差异（需升级至7T MRI）
- **时间序列断裂**：未检测4-36个月间的动态变化（建议每3个月扫描）
- **性别偏差**：CTR组女性占比73.3%，WSD组女性仅8.2%（需平衡样本）
- **临床验证缺失**：未纳入SPD确诊患者对照

### 结论与展望
该研究首次在动物模型中系统揭示孕期WSD暴露对感觉-情绪网络连接的早期特异性影响，证实：
1. 孕期饮食通过炎症-微胶质轴影响神经发育（效应值d=0.67）
2. 内源性运动网络连接改变是SPD的核心生物标志物
3. 36个月时功能连接差异的消失提示神经可塑性优势

未来研究可沿以下方向推进：
- **纵向追踪**：建立4-36个月连续数据集，量化连接重塑速率
- **机制验证**：通过CRISPR技术敲除TLR4基因，验证炎症通路必要性
- **跨物种比较**：在恒河猴模型中重复实验，减少物种特异性干扰
- **临床转化**：开发基于功能连接差异的SPD早期筛查生物标志物

该研究为理解神经发育障碍的跨物种机制提供了新范式，特别为孕期营养干预提供了首个可量化的神经影像学依据，对预防约14%的儿童感觉处理障碍具有重要临床意义。