高剂量静脉注射白消安治疗儿科患者时，二甲乙酰胺及其代谢物的药代动力学和毒性

《Clinical and Translational Science》：Pharmacokinetics and Toxicity of Dimethylacetamide and Its Metabolite in Pediatric Patients Treated With High Dose Intravenous Busulphan

在儿科造血干细胞移植（HSCT）患者中，研究N,N-二甲基乙酰胺（DMA）及其代谢物N-甲基乙酰胺（MMA）的药代动力学和毒性。结果显示，DMA代谢清除率随治疗天数增加（p<0.001），而MMA血浆浓度持续上升，半衰期达15.2小时，61%以上患者ALT显著升高（p=0.04）。动物实验表明DMA单独使用升高肝酶，但Busulfex（含PEG400）肝毒性较低。体外实验发现DMA和MMA与Busulfex协同增强细胞毒性。结论提示MMA的长期半衰期可能引发肝毒性和药物相互作用，需进一步研究。

　　
该研究针对血液干细胞移植（HSCT）患者使用的药物Busulfex（一种静脉用Busulfan制剂）中含有的有机溶剂N,N-二甲基乙酰胺（DMA）及其代谢产物N-甲基乙酰胺（MMA）的潜在毒性展开分析，结合患者数据和动物实验结果，揭示了DMA代谢动力学特征及对肝细胞的影响。

研究团队在24名儿科HSCT患者中系统监测了Busulfex治疗期间DMA和MMA的药代动力学参数。发现患者在接受Busulfex的首次剂量后，DMA的半衰期约为5.8小时，但随治疗天数增加（4天疗程），其清除率显著提升（从初始的0.08 L/h/kg增至末次的0.14 L/h/kg），半衰期缩短至2.7小时。这一动态变化提示DMA的代谢可能存在自动诱导效应，即反复给药刺激了肝脏中CYP2E1酶的活性。值得注意的是，MMA的浓度在治疗期间持续上升，最终达到稳态水平，其半衰期长达15.2小时，显著高于DMA的代谢速度。这种代谢产物的长期滞留可能对肝细胞造成累积性损伤。

动物实验进一步验证了这一假设。通过给小鼠分别注射DMSO（对照溶剂）、DMA、Busulfex以及纯度不同的Busulfan溶液（含DMSO或DMA作为溶剂），研究发现：注射DMA的小鼠出现肝酶（ALT和AST）显著升高，而Busulfex组小鼠的肝酶水平未出现明显异常。这表明DMA作为溶剂可能直接刺激肝细胞，而Busulfex中的PEG400成分可能起到一定的肝保护作用。

体外细胞毒性实验揭示了DMA和MMA的协同毒性效应。在HepG-2和Huh-7肝细胞系中，DMA的细胞毒性效应强于MMA。当将Bu溶解在含33% DMA的制剂中时，其毒性较纯DMSO溶解的Bu强3倍。此外，DMA与MMA共同存在时，可显著增强Bu的细胞毒性，特别是在1 μM Bu浓度下，添加5 mM DMA可使肝细胞存活率下降约40%，而添加5 mM MMA的毒性增幅仅为DMA的一半。这种差异可能源于DMA在体内代谢为MMA的中间过程，导致两种化合物在血液中的动态平衡。

研究特别关注到MMA的长期滞留风险。通过追踪四名患者在停药后74小时的MMA浓度变化，发现其血浆浓度仍维持在较高水平（均值130.9 μg/mL）。结合肝酶升高的临床数据（61%患者ALT显著升高），提示MMA可能通过以下机制引发肝损伤：1）直接氧化应激损伤肝细胞；2）作为前药激活其他毒性通路；3）与后续使用的化疗药物发生相互作用。例如，CYP2E1可能参与代谢其他抗肿瘤药物，导致代谢竞争或毒性叠加。

临床意义方面，研究指出传统剂量下DMA的代谢存在个体差异。约25%的患者需调整剂量以维持目标血药浓度（AUC 9500-11000 ng/mL·h）。基因多态性可能影响CYP2E1活性，例如某些CYP2E1变异型患者对DMA的代谢清除率较低，可能导致MMA蓄积。建议对存在CYP2E1基因多态性的患者进行个体化监测，并考虑在 Busulfex给药期间联用肝保护剂（如谷胱甘肽或N-乙酰半胱氨酸）。

动物实验部分发现，单纯注射DMA的小鼠在4天疗程中表现出肝毒性（ALT达正常值112%），而Busulfex组未出现此类问题。这可能与Busulfex中的PEG400成分有关。PEG400已被证实在高剂量下（>200 mg/kg）可引发肠道通透性改变和肾毒性，但其肝保护机制可能与促进胆汁排泄或中和自由基有关。需要进一步研究PEG400与DMA的协同/拮抗作用。

研究还发现，DMA作为溶剂可能通过物理吸附改变药物分布特性。例如，Busulfex中33%的DMA可能通过改变药物溶解度或细胞膜通透性，增强 Bu的脂溶性形式在肝细胞内的蓄积。动物实验中，纯DMA组小鼠的肝毒性比Busulfex组更明显，但未观察到DMA对骨髓抑制的直接影响，这可能与其代谢产物MMA的毒性有关。

关于临床实践的建议，研究团队提出以下措施：1）对首次剂量后肝酶升高＞30%的患者，需调整后续Busulfex剂量（当前研究显示剂量调整可使AUC波动缩小50%）；2）在应用Busulfex后24小时内避免使用含CYP2E1底物的药物（如解热镇痛药）；3）对于存在CYP2E1 V202I等常见多态性的患者，建议将治疗周期从4天延长至5天以降低MMA蓄积风险。

该研究为理解Busulfex的毒性机制提供了新视角，特别强调了代谢产物MMA的长期影响。未来研究可考虑以下方向：1）建立基于CYP2E1基因型的剂量预测模型；2）评估MMA在骨髓移植后恢复期的累积毒性；3）开发新型载体系统以减少DMA和MMA的接触时间。这些进展将有助于优化HSCT患者的预处理方案，降低肝损伤风险。