综述：在疾病修正疗法出现时，I型脊髓性肌萎缩症患者的认知和神经发育障碍

《Developmental Medicine & Child Neurology》：Cognitive and neurodevelopmental disorders in spinal muscular atrophy type I at the time of disease-modifying therapies

SMA型1患者经疾病修饰疗法治疗后出现认知及神经发育延迟，发生率介于9%-60%，但诊断受运动障碍评估工具偏差及定义不一致影响。神经影像学显示脑白质及下丘脑等结构异常，但病因是否与缺氧或中枢神经系统直接相关尚不明确。语言能力评估受运动限制影响显著，需开发适应性工具。自闭症谱系障碍（ASD）在部分患者中出现，但缺乏标准化诊断流程。研究强调需建立运动中立评估体系，结合遗传标记（如SMN2拷贝数）及新生儿MRI技术，系统区分中枢性神经发育障碍与运动相关继发问题。

　　
近年来，脊髓性肌萎缩症（SMA）型1患者在接受疾病修饰疗法（DMTs）后，其认知与神经发育问题的发生率引发广泛关注。研究表明，约9%至60%的SMA型1患儿存在神经发育异常，包括智力障碍、语言发展迟缓及自闭症谱系障碍（ASD）等。然而，现有证据的可靠性受到多重因素制约，包括诊断标准不统一、评估工具的适用性不足以及运动功能受限对测试结果的影响。

### 研究背景与核心问题
SMA是由SMN1基因突变引发的神经肌肉疾病，传统分类依据年龄和运动功能，分为1至4型。DMTs的应用显著改善了型1患者的生存率和运动功能，但也催生出新型表型。例如，部分曾被归为型1的患者在接受治疗后竟能独立坐立，这种疾病修饰带来的表型变化使得原有分类体系失效。更关键的是，生存率的提升使研究人员能够系统观察 previously undetectable cognitive and neurodevelopmental aspects in this population.

### 研究方法与局限性
该综述采用系统性文献分析方法，重点筛选2010-2025年间PubMed数据库中关于SMA型1患者神经发育结局的原创研究。研究团队通过多维度评估，发现现有研究存在两大方法论缺陷：
1. **诊断工具的适用性**：多数研究沿用适用于普通儿童的神经发育评估量表（如Griffiths量表、Bayley婴幼儿发育量表），但这些工具对存在严重运动障碍的SMA患者存在明显局限性。例如，语言测试中要求手动操作积木的任务，对无法自主抓握的患儿而言，可能无法准确反映其认知能力。
2. **混杂因素控制不足**：未充分区分运动受限导致的认知表现异常与中枢神经系统（CNS）直接病变的因果关系。部分研究将语言发育迟缓简单归因于肌肉力量不足，却忽视了SMN蛋白在早期脑发育中的关键作用。

### 关键发现与争议焦点
#### 1. 神经发育迟缓的异质性表现
- **认知能力**：约30%-60%的型1患者存在认知障碍，但具体表现差异显著。使用Weschler成人智力量表评估时，约43%的患儿得分低于同龄人正常水平。这种分数差异可能源于测试所需的精细动作（如书写、拼图）与患儿运动能力不匹配。
- **语言发展**：治疗后患儿语言能力较自然病程有所改善，但仍有18%-50%存在语言延迟。值得注意的是，采用家长观察型问卷（如语言发展问卷）时，异常率高达60%，而经标准化语言测试（如表达性语言子量表）的异常率则降至30%。这提示非结构化评估可能高估神经发育问题。

#### 2. 自闭症谱系障碍的争议性诊断
现有研究对ASD的报道存在显著分歧。部分队列研究显示型1患者ASD患病率可达10%-16%，但诊断多依赖临床观察而非标准化量表（如ADOS-2）。更值得关注的是，采用结构化筛查（如SCQ问卷）时，约11%的患儿被建议进一步诊断，而结合DSM-5标准与ADOS评估后，确诊率仅提升至10%。这种差异提示运动功能受限可能干扰ASD的准确识别。

#### 3. 神经影像学的启示
影像学研究显示，SMA型1患儿存在特征性脑改变：
- **皮质层**：额叶和顶叶的灰质密度降低，与执行功能异常相关。
- **基底节区**：丘脑腹核的神经退行性病变可能影响感觉运动整合。
- **白质**：存在弥漫性T2高信号，类似缺氧性脑病的病理特征，但具体发生机制尚不明确。部分研究提出，这种白质病变可能是SMN蛋白缺乏导致神经轴突运输障碍的直接证据。

#### 4. 表型差异的生物学解释
- **SMN2拷贝数与神经发育**：携带更多SMN2拷贝数的患者，其神经发育异常风险显著降低（OR=0.42, 95%CI 0.23-0.76）。这提示SMN2的转录补偿作用可能同时影响运动与神经发育。
- **运动功能与神经发育的剂量效应**：严重运动受限（如无法独坐）的患儿，其认知测试得分下降幅度更大（r=0.68）。这表明运动能力改善可能通过感觉输入增加间接促进神经发育。

### 方法学挑战与改进方向
#### 评估工具的革新需求
现有量表存在三大设计缺陷：
1. **运动依赖性任务**：如Weschler量表中的算术题需书写，可能无法准确评估逻辑思维能力。
2. **年龄适配性不足**：多数工具适用于健康儿童，未考虑SMA患儿运动功能发展的非线性特征。
3. **多模态整合缺失**：未结合眼动追踪、语音分析等技术，导致对非言语沟通能力的评估不足。

改进建议：
- 开发模块化评估系统，允许根据患儿运动状态调整任务形式（如从手写改为语音输入）
- 采用任务代偿设计，如用语音选择替代手势操作
- 建立动态评估模型，追踪治疗对神经发育的长期影响

#### 长期随访的必要性
现有研究多关注治疗初期（≤6个月）的神经发育变化，但缺乏3-5年的纵向数据。SMA型1患儿在治疗后可能出现神经发育的"追赶现象"（catch-up phenomenon），例如语言能力在治疗1年内快速提升，但长期可能因运动功能改善有限而出现认知停滞。

### 临床实践启示
1. **早期筛查策略**：
- 建议在确诊SMA后即启动神经发育监测，采用分阶段评估工具（新生儿期：评估原始反射与基本互动能力；幼儿期：结合运动辅助的神经发育量表）
- 开发基于平板电脑的远程评估系统，减少线下测试对运动功能的依赖

2. **诊断流程优化**：
- 三级筛查体系：初级通过标准化问卷（如SCQ）筛选高风险人群
- 二级通过改良版ADOS-2（减少肢体操作要求）进行详细评估
- 三级结合神经影像学（如DTI评估白质完整性）与脑电图监测异常放电

3. **跨学科研究协作**：
- 需神经科、康复科、遗传学专家共同制定评估标准
- 建议将SMN2拷贝数作为分层诊断指标，辅助判断神经发育风险

### 未来研究方向
1. **神经影像-功能联动的纵向研究**：
- 对出生即确诊的SMA患儿进行年度DTI/MRI检查，建立脑结构改变与神经发育指标的关联模型
- 结合fMRI观察任务执行中的脑网络激活模式（如执行控制网络、默认模式网络）

2. **分子机制探索**：
- 研究SMN蛋白在神经前体细胞中的分化调控作用
- 开发基于smn2剪接体的生物标志物检测方法

3. **精准评估工具开发**：
- 设计可穿戴设备监测日常活动中的认知负荷（如步态分析结合问题解决测试）
- 开发基于AI的语音与视频分析系统，自动识别语言发展关键指标

4. **跨表型比较研究**：
- 对比SMA型1与型2/3在神经发育方面的异质性
- 探索SMN2拷贝数与亚型间神经保护效应的差异

### 总结
当前研究证实，SMA型1患者接受治疗后确实存在神经发育异常风险，但诊断准确性受制于评估工具的局限性。建议建立"运动-神经发育"双维度评估体系，结合SMN2拷贝数进行分层管理。未来需通过多模态影像追踪、长周期随访及分子机制研究，明确神经发育异常的生物学基础，为开发特异性诊断工具提供依据。临床实践中应避免将运动受限与神经发育异常简单等同，需通过结构化评估区分器质性脑损伤与继发性功能缺陷。