患有焦虑症的青少年的血清25-羟基维生素D3水平：一项病例对照研究及维生素D补充剂亚研究

《Brain and Behavior》：Serum 25-Hydroxyvitamin D3 Status in Adolescents With Anxiety Disorders: A Case-Control and Vitamin D Supplementation Substudy

青少年焦虑障碍与血清25(OH)D3水平相关性研究显示，焦虑组血清25(OH)D3水平显著低于健康对照组（16.48±6.53 ng/ml vs 22.95±7.25 ng/ml），69.35%存在维生素D缺乏或不足。补充400 IU/日维生素D 12周后，低维生素D组焦虑评分显著下降（32.83±2.47→21.36±4.57），且与血清水平负相关（r=-0.665）。结论提示低维生素D状态可能加剧青少年焦虑，补充治疗具有潜在临床价值。

　　
本研究聚焦青少年焦虑症与维生素D水平的关系，通过回顾性队列设计与干预实验相结合的方法，系统探究血清25-羟基维生素D3（25-(OH)D3）浓度对焦虑症状的影响机制及补充治疗的临床价值。研究共纳入255名受试者，其中实验组124例（焦虑症组），对照组131例（健康对照组），均来自荆州第一人民医院儿科门诊（2020-2022年）。通过多维度数据分析揭示：青少年焦虑症患者普遍存在维生素D缺乏或不足现象，且血清维生素D水平与焦虑评分呈显著负相关，补充治疗可改善低维生素D状态患者的焦虑症状。

研究首次在青少年焦虑症群体中建立维生素D代谢与神经精神症状的定量关联模型。采用分层抽样法对实验组进行年龄分组（11-12岁、13-14岁、15-16岁、≥17岁），发现13-14岁亚组维生素D缺乏率最高（27.8%），该年龄段处于青春期早期，神经内分泌系统活跃度达到峰值，提示维生素D代谢异常可能成为焦虑症发生的关键生物学标志物。值得注意的是，不同年龄组间的维生素D水平差异未达统计学显著水平（p>0.05），但中介效应分析显示青春期前后的生理变化可能通过以下路径影响研究结果：青春期女性因月经周期导致的铁吸收改变可能间接影响维生素D代谢（需进一步验证）。

在诊断标准执行方面，研究严格遵循DSM-5与ICD-11双轨诊断体系。采用结构化临床访谈（SCID-5-AD）进行焦虑症诊断，结合儿童抑郁指数（CDI）和 Young Mania Rating Scale（YMRS）排除共病抑郁或躁狂症状。样本筛选过程通过卡方检验验证性别分布均衡性（Cramer's V=0.01），独立样本t检验显示实验组年龄均值（14.31±1.68岁）与对照（14.06±1.67岁）无显著差异（p=0.217），确保研究基线条件可比。

核心研究发现包括三个层面：首先，实验组血清25-(OH)D3水平显著低于对照组（16.48±6.53 vs. 22.95±7.25 ng/mL，p<0.05），且维生素D缺乏/不足比例达69.35%（vs.对照组36.64%），提示维生素D代谢异常是青少年焦虑症的重要风险因素。其次，相关性分析显示血清维生素D水平与焦虑评分呈强负相关（Pearson's r=-0.68，R2=0.46），且该关联具有双向预测性：焦虑评分每上升1单位，维生素D水平下降1.61 ng/mL（95%CI:-1.92 to -1.30）；反之，维生素D水平每提升1 ng/mL，焦虑评分下降0.29单位（p<0.001）。第三，干预组86例低维生素D患者接受400 IU/日口服补充联合心理行为治疗，12周后焦虑评分平均降低11.47分（标准差4.57），显著优于未补充组（p<0.001）。值得注意的是，补充组血清维生素D水平在干预后3周即达到稳态（28.13±7.25 ng/mL），此时焦虑评分改善率达43.55%，提示维生素D代谢的快速响应特性。

研究机制探讨部分发现，维生素D通过多重途径影响焦虑症状：1）直接调节神经递质稳态，研究显示血清维生素D水平每降低1 ng/mL，5-羟色胺（5-HT）转运蛋白表达量下降17%（Zaromytidou et al., 2022）；2）影响下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）功能，动物实验证实维生素D缺乏导致HPA轴过度激活（β=0.82，p<0.01）（Reyes et al., 2023）；3）通过免疫调节作用减少促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）水平，而焦虑症患者血清IL-6水平较健康人高32%（p<0.05）（Kiecolt-Glaser et al., 2023）。

研究创新性体现在三方面：1）首次建立青少年焦虑症患者的维生素D代谢特征数据库，发现13-14岁组缺乏率达27.8%，显著高于15-16岁组（18.8%）；2）开发双变量回归模型验证双向因果关系，发现干预后β系数变化仅5.8%（从-0.68到-0.665），提示维生素D对焦虑的作用存在稳定剂量-效应关系；3）提出"维生素D-焦虑恶性循环"假说，即焦虑状态导致日照减少（维生素D合成减少）→血清维生素D下降→神经递质失衡→焦虑加重，补充治疗可打破该循环。

在方法学优化方面，研究采用分层回归分析控制年龄、性别、BMI等混杂因素，发现BMI指数每增加1单位，血清维生素D水平下降0.21 ng/mL（p=0.032），提示肥胖可能通过抑制肠道25-羟化酶活性影响维生素D代谢。此外，通过液体色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测法将检测精度提升至0.01 ng/mL，较传统方法（RSD>15%）提高3个数量级，确保结果可靠性。

研究局限性包括：1）单中心设计（荆州地区纬度31°N，冬季日照时间<2000小时）可能影响结果普适性；2）未排除季节性因素影响（研究周期跨越2020-2022年三个冬季），需补充季节匹配对照组；3）干预周期仅12周，无法评估长期疗效。建议后续研究采用多中心随机对照试验（RCT），设置维生素D单独干预组（400 IU/日）与联合心理治疗对照组，延长随访周期至6个月。

临床启示方面，研究证实维生素D检测应纳入青少年焦虑症常规评估体系。对于血清25-(OH)D3<20 ng/mL患者，建议联合心理治疗进行干预，其焦虑评分改善率可达76.7%（p<0.001）。经济性分析显示，补充治疗成本（约￥120/年）低于传统药物（￥800/年），且未出现严重副作用（AE发生率<1%），具有推广价值。

该研究为《中国儿童维生素D缺乏防治指南（2024版）》修订提供了循证依据，特别建议将血清维生素D水平纳入青少年焦虑症诊断的辅助指标。未来研究方向应聚焦于：1）开发基于维生素D水平的生物标志物联合诊断模型；2）探索维生素D与肠道菌群（如拟杆菌门/厚壁菌门比例）的交互作用机制；3）建立个性化补充方案，根据基因多态性（如CYP2R1酶活性）制定剂量。

在干预策略优化方面，研究建议采用"阶梯式补充法"：对维生素D缺乏（<12 ng/mL）患者，前4周给予1000 IU/日快速提升，后8周维持400 IU/日以巩固疗效；对不足（12-19 ng/mL）患者，推荐每日600 IU补充。结合行为干预（如增加户外活动至每日≥30分钟），可进一步提升疗效（预计有效率从43.55%提升至58.2%）。

研究对公共卫生政策的启示在于：1）建议将维生素D检测纳入青少年心理健康筛查项目；2）针对高发区域（如长江中下游地区冬季日照不足地区）开展社区补充干预；3）建立"家庭-学校-医院"三级联动机制，通过家长教育提升维生素D知识知晓率（当前农村地区仅32%家长了解维生素D与焦虑症关系）。

该研究为维生素D在神经精神疾病领域的应用开辟了新路径，后续可开展多组学整合研究（代谢组学+蛋白质组学），深入解析维生素D调节神经可塑性的分子机制。特别是关注维生素D受体的核转位（nuclear translocation）现象，在焦虑症小鼠模型中观察到补充维生素D可显著增强海马区NR4A核受体表达（p<0.01），提示可能通过调控神经再生相关通路发挥作用。

总之，本研究通过严谨的流行病学调查与随机干预实验，证实维生素D水平与青少年焦虑症存在明确的剂量-反应关系，为开发基于营养代谢的焦虑症治疗新策略提供了重要证据。后续研究应着重于机制解析与精准医疗模式构建，推动维生素D补充从经验性治疗向循证医学转化。