CCNE1通过调节与铁死亡相关的蛋白质，对帕金森病具有保护作用

帕金森病（PD）的发病机制与铁死亡密切相关，但相关蛋白如何通过遗传变异调控PD风险尚不明确。本研究采用孟德尔随机化（MR）分析，整合UKB-PPP和deCODE的pQTL数据，结合PD GWAS数据，发现210个与PD显著关联的蛋白质。进一步中介分析显示，CCNE1通过上调铁死亡关键蛋白PARP16的表达（β=0.318，p=2.36×10?1?），介导了44.17%的神经保护效应（β=?0.503，p=5.8×10??）。单细胞转录组学验证CCNE1和PARP16在神经元中的特异性高表达，并揭示神经元通过NRG3-ERBB4信号通路与星形胶质细胞交互作用，该通路在PD中显著富集。本研究首次阐明CCNE1-PARP16轴通过调控铁死亡影响PD的分子机制，为PD治疗提供新靶点。

　　
帕金森病（PD）的分子机制研究取得重要进展。该研究首次系统揭示了铁依赖性脂质过氧化（ferroptosis）相关蛋白通过遗传变异影响PD风险的具体作用路径，为神经退行性疾病治疗提供新思路。

一、研究背景与意义
帕金森病作为全球第二大神经退行性疾病，其病理机制涉及多系统损伤。近年研究发现，铁代谢失衡引发的ferroptosis（铁依赖性细胞死亡）与PD发病存在密切关联。尸检数据显示PD患者黑质区铁沉积显著增加，且谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性下降，这与ferroptosis的核心特征高度吻合。然而，现有研究多局限于单组学分析，难以全面解析蛋白质网络调控机制。该团队创新性地整合了蛋白质遗传关联数据（pQTL）与多维度转录组数据，采用孟德尔随机化（MR）方法，突破传统研究方法的局限性。

二、研究方法与技术路线
研究构建了"三步验证"的分析框架：
1. **多群体pQTL数据整合**：联合UKB-PPP和deCODE数据库，筛选出2940名欧洲人群的2619个独立蛋白质遗传关联位点（pQTL），涵盖4907个冰岛人群的ferroptosis相关蛋白数据。
2. **双样本孟德尔随机化分析**：采用逆方差加权法（IVW）进行两样本MR分析，通过遗传工具变量排除混杂因素影响。特别设计了敏感性验证方案，包括MR-Egger多效性检验、MR-PRESSO离群值检测及单变量剔除验证，确保因果推断可靠性。
3. **单细胞多组学验证**：利用自噬单细胞转录组数据（GSE157783和GSE178265），通过UMAP可视化、CellChat细胞间通讯网络分析等技术，建立从分子到细胞、组织层面的完整证据链。

三、核心发现与机制解析
1. **关键蛋白筛选与验证**
通过MR分析发现210个与PD显著相关的蛋白质，其中CCNE1通过调节PARP16表达发挥保护作用。差异表达分析显示CCNE1在PD患者黑质区显著下调（p<0.05），单细胞测序证实该基因在神经元亚群中特异性高表达。

2. **ferroptosis调控轴解析**
构建CCNE1-PARP16-ferroptosis机制模型：
- CCNE1（周期蛋白E）作为细胞周期调控因子，其遗传变异通过非经典途径影响神经保护
- PARP16作为关键ferroptosis抑制因子，其表达受CCNE1直接调控
- 介导效应模型显示PARP16介导44.17%的神经保护效应（β=0.318，p=2.36e-18）
- 单细胞分析揭示CCNE1和PARP16在多巴胺能神经元中特异性高表达，且神经元-星形胶质细胞间NKG3-ERBB4信号通路在PD中异常激活

3. **ferroptosis病理特征关联**
- 神经元富集"NTF3-BDNF信号激活"和"维生素代谢"等神经保护通路
- 星形胶质细胞异常激活NKG3-ERBB4信号轴
- 功能富集分析显示涉及脂质代谢（β-oxidation）、铁硫簇组装等关键ferroptosis调控节点

四、创新性与学术价值
1. **方法论突破**：首次将MR技术与单细胞多组学结合，建立"遗传工具-表观调控-细胞通讯"的三级验证体系。
2. **机制新发现**：揭示CCNE1通过双重机制发挥作用——既通过周期蛋白经典通路调控细胞增殖，又通过非经典途径调节ferroptosis抑制蛋白PARP16表达。
3. **治疗靶点提示**：发现PARP16在神经元铁代谢调控中的关键作用，为开发靶向ferroptosis的神经保护剂提供新方向。

五、临床转化潜力
1. **生物标志物开发**：CCNE1表达水平可作为PD早期诊断指标，其遗传变异可作为预后评估生物标记。
2. **治疗策略启示**：
- 上调PARP16表达可能通过抑制ferroptosis保护神经元
- 靶向NKG3-ERBB4信号轴的胶质-神经元通讯调节剂具有潜力
3. **药物研发方向**：现有PARP抑制剂（如奥拉帕利）可能通过增强ferroptosis发挥神经保护作用，但需注意与DNA损伤修复通路的潜在相互作用。

六、研究局限与展望
1. **数据局限性**：pQTL数据主要来自欧洲人群，未来需验证其他族群的泛化性
2. **机制验证需求**：需通过蛋白质互作组学（如空间转录组）和动物模型（如A53T α-syn转染小鼠）进一步验证
3. **临床转化挑战**：需解决细胞特异性表达调控（如星形胶质细胞与神经元比值变化）的动态监测难题
4. **多组学整合方向**：建议后续纳入代谢组学数据，解析铁代谢关键中间产物（如Fenton产物）的时空分布特征

本研究为理解PD铁代谢异常机制提供了重要框架，其"遗传变异-表观调控-细胞通讯"的三级证据体系（MR分析→转录组验证→单细胞网络解析）为神经退行性疾病研究树立了新范式。特别是发现CCNE1通过非经典途径调控ferroptosis抑制蛋白的表达，突破了传统周期蛋白研究定式，为开发多靶点治疗策略提供了新思路。后续研究建议采用多组学整合分析（基因组-转录组-代谢组），结合空间转录组技术，深入解析铁代谢异常在神经退行性病变中的时空演变规律。