综述：实体瘤中细胞间结构与预后之间的相关性——一项荟萃分析

《BioMed Research International》：Correlation of Cell-in-Cell Structure With Prognosis in Solid Tumors—A Meta-Analysis

细胞内细胞结构（CICs）作为实体瘤预后标志物的Meta分析。纳入1836例实体瘤患者，发现总体CICs（oCICs）和淋巴细胞内肿瘤（LiT）与生存率显著相关（HR分别为1.64和1.43，p<0.05），而肿瘤内肿瘤（TiT）、肿瘤内巨噬细胞（TiM）和巨噬细胞内肿瘤（MiT）未达显著水平。研究证实oCICs和LiT可作为预后指标，但亚型特异性需更多验证。

　　
细胞内细胞结构（CICs）作为肿瘤生物学标志物的研究进展与预后价值分析

1. 研究背景与现状
细胞内细胞结构（Cell-in-Cell structures, CICs）作为近年来发现的肿瘤生物学特征，在多种实体瘤中被观察到。该结构指一个完整的细胞存在于另一个细胞内的特殊形态，其形成机制涉及细胞间动态相互作用。研究显示，CICs在乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌等常见恶性肿瘤中广泛存在，且与肿瘤进展、转移潜能及患者预后存在显著关联。例如，已有研究指出CICs数量与乳腺癌患者无复发生存期呈负相关，但在不同肿瘤类型中其预后意义存在矛盾报道。

当前研究主要聚焦于CICs的分类及其生物学功能。基于Huang团队提出的四分类体系，CICs可分为肿瘤内肿瘤（TiT）、肿瘤内巨噬细胞（TiM）、巨噬细胞内肿瘤（MiT）和肿瘤内淋巴细胞（LiT）。其中，异质性CICs（heCICs）包含后三类，提示不同细胞间的相互作用可能具有差异化预后价值。然而，现有文献在CICs亚型的临床意义解读上尚未达成共识，特别是TiM和MiT等亚型的独立预后价值仍需验证。

2. 研究方法与数据筛选
本研究采用系统综述与元分析结合的方法，严格遵循MOOSE指南。通过PubMed、Web of Science和Cochrane Library三个数据库检索，时间范围限定为2024年10月前发表的文献。纳入标准要求研究具备生存分析数据，且需明确报告CICs数量或比例。最终纳入10项符合质量要求的回顾性队列研究，涵盖乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌等5类实体瘤，总样本量达2265例。

质量评估采用NICE工具，重点关注研究设计、样本选择、数据完整性等要素。通过双人独立筛选和交叉验证，排除重复研究及数据不完整文献。统计方法采用随机效应模型处理异质性较高的亚型（TiT、TiM、MiT），而LiT亚型因异质性较低（I2=45%）采用固定效应模型。生存分析终点统一为总生存期（OS），效应量以危险比（HR）及其95%置信区间（CI）表示。

3. 关键研究结果
（1）总体CICs与生存相关性：汇总分析显示，高CICs组患者的OS风险增加64%（HR=1.64，95%CI 1.18-2.28，p=0.003）。这种预后差异在多个瘤种中得到验证，包括口腔癌（HR=2.99）、胰腺癌（HR=1.81-2.50）、头颈部鳞癌（HR=1.78）等。

（2）CICs亚型特异性分析：
- 肿瘤内肿瘤（TiT）：部分研究显示其具有保护作用（HR=0.53，p=0.041），但整体汇总分析未达统计学显著（HR=0.72，p=0.37），可能与纳入研究数量较少（n=3）及异质性较高（I2=73%）有关。
- 肿瘤内巨噬细胞（TiM）：仅2项研究显示其与生存相关（HR=1.28，p=0.46），但存在较大异质性（I2=84%），提示可能受肿瘤微环境调节因素影响。
- 巨噬细胞内肿瘤（MiT）：汇总HR=1.54（95%CI 0.93-2.56），p=0.09，接近显著水平，提示可能存在亚临床意义。
- 淋巴细胞内肿瘤（LiT）：HR=1.43（95%CI 1.12-1.83，p=0.005），显示明确预后价值，尤其在肺癌（HR=1.72）和乳腺癌（HR=1.03）中表现稳定。

（3）异质性分析与发表偏倚
异质性检验显示CICs亚型间存在显著统计学差异（TiT I2=73%，TiM I2=84%）。漏斗图分析未发现明显发表偏倚，但小样本研究（n<5）的效应量波动较大，提示可能存在未发表的阴性结果。

4. 机制探讨与临床意义
（1）CICs形成的分子基础：研究证实CDKN2A基因失活与同型CICs形成显著相关。IL-8等细胞因子通过增强细胞黏附促进CICs构建，而肿瘤微环境中的免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞）可能通过吞噬作用形成异质性CICs。

（2）临床应用价值：① oCICs和LiT可作为新型预后生物标志物，指导临床分层管理。② 亚型特异性差异提示需建立多指标联合评估体系，例如在肺癌中需结合heCICs（LiT+TiM+MiT）与组织炎症程度进行综合判断。③ 发现矛盾结果（如TiT保护性与MiT促发性）提示可能存在微环境调控的动态平衡，需进一步分子分型研究。

（3）现有局限与改进方向：① 全部研究为回顾性设计，因果推断受限；② 亚型研究样本量不足（如MiT仅纳入2项研究）；③ 缺乏标准化检测方法（如EML染色法的标准化流程）；④ 未明确CICs阈值临界值，临床应用需建立分型标准。

5. 未来研究方向
（1）纵向研究：建议开展前瞻性队列研究，追踪CICs动态变化与肿瘤演进的关系。
（2）分子机制探索：重点解析CDKN2A/IL-8通路与CICs形成的关联，以及微环境免疫细胞（如Treg细胞）在异质性CICs形成中的作用。
（3）技术标准化：建立CICs计数标准化流程，开发自动化图像分析系统。
（4）转化医学应用：① 开发基于CICs的预后评分模型（如CICs指数= oCICs×LiT）；② 探索靶向CICs形成的干预策略（如CDKN2A抑制剂联合IL-8拮抗剂）。

本研究首次系统整合CICs亚型与预后的关联性数据，证实oCICs和LiT作为预后指标的临床可行性。未来研究需突破样本量限制，结合多组学数据建立CICs分型体系，这对精准医疗中的风险分层和靶向治疗具有重要指导价值。