原发性侧索硬化症的流行病学：基于人群的队列研究结果

《Annals of Neurology》：The Epidemiology of Primary Lateral Sclerosis: Results from a Population-Based Cohort

PLSS为罕见运动神经元病，本研究基于2007-2021年意大利北部PARALS注册数据，纳入57例确诊PLS患者，分析其流行病学特征及与PUMN、经典ALS对比。结果显示PLS年发病率0.084/10万，女性占比显著（男:女=0.58），中位生存期8.3年，较经典ALS长。生存分析表明年龄、性别及肺功能（FVC）是关键预后因素。

　　
原始侧索硬化症（Primary Lateral Sclerosis, PLS）作为肌萎缩侧索硬化症（ALS）谱系中的一种特殊亚型，其流行病学特征和临床进展始终存在争议。本研究基于意大利皮埃蒙特和瓦莱达奥斯特大区ALS登记系统（PARALS），通过纳入2007-2021年间确诊的57例PLS患者，结合与以肌萎缩为主（Predominant Upper Motor Neuron, PUMN）和经典ALS患者的对比分析，系统揭示了PLS的临床特征与预后规律。研究显示，PLS的粗发病率仅为0.084/10万人口年，占同期所有运动神经元疾病患者的2.7%，其女性占比达64.9%，显著区别于其他亚型中男性占优的现象。在生存分析中，PLS患者的5年生存率高达81.8%，中位生存期达8.3年，远超经典ALS患者的1.6年，这一差异在Cox回归模型中经多因素校正后仍具有统计学意义。

临床特征方面，PLS患者多表现为下肢对称性无力（73.7%），且66.7%能在确诊后维持8年以上基本生活能力。值得注意的是，19.3%的病例以延髓受累为首发症状，但所有这类患者均在病程中进展为脊髓型起病。这种延髓-脊髓的转化模式在PUMN和经典ALS中均未观察到。在实验室指标方面，PLS患者血清肌酸激酶（CPK）和磷含量显著低于其他亚型，其中CPK异常率仅为8.6%，而经典ALS患者该指标异常率达39.9%。这种生化特征差异为早期鉴别诊断提供了潜在依据。

预后因素分析显示，年龄越大（每增加1岁，死亡风险降低17%）、男性（男性生存风险是女性的4.41倍）以及确诊时肺活量（FVC）每下降1%，生存期缩短约5%。特别值得关注的是，确诊时FVC水平每降低1%，患者死亡风险增加5%（HR=0.95，95%CI 0.93-0.98），提示呼吸功能评估在PLS预后判断中的重要性。研究还发现，PLS患者BMI下降幅度显著低于其他亚型（ΔBMI=0.21 vs 0.45），提示其代谢紊乱程度较轻。

在疾病进展机制方面，研究创新性地引入“疾病进展率”概念，通过计算48-ALSFRS-r评分变化与病程时间的比值，发现PLS患者平均进展速度仅为经典ALS的43%（0.29 vs 0.71点/月）。这种缓慢进展特征与既往文献报道的PLS患者生存期（7-14年）形成呼应。但研究同时指出，现有ALSFRS-r量表对早期PLS的敏感性不足，可能需要开发更精细的评估工具。

遗传学筛查方面，尽管87.3%的病例接受过基因检测，但仅1例发现BSCL2基因变异，其他患者未检测到C9ORF72、SOD1等常见ALS相关基因突变。这一发现支持PLS作为独立遗传表型的假说，但研究承认样本量限制可能影响结论的普适性。

诊断挑战方面，研究揭示约29.8%的病例存在“早期PLS”特征，即在确诊时病程未满2年。这类患者临床表现为上运动神经元障碍（占82.1%），但通过延长随访周期（中位数4.35年）最终确诊为PLS。值得注意的是，有1例PUMN患者随访中转为PLS，提示疾病分型可能存在动态演变。

该研究对临床实践具有三重指导意义：首先，建立人口学数据库（如年龄≥65岁女性患者）可作为PLS的初步筛查指标；其次，CPK和磷代谢监测可作为早期诊断的辅助手段；最后，呼吸功能评估应纳入PLS的预后评估体系。研究局限性主要集中于回顾性设计导致的混杂因素控制不足，以及缺乏神经丝轻链检测等新型生物标志物的验证。

当前研究未明确解答的关键问题包括：1）延髓型PLS是否具有更优的生存预后；2）性别差异是否与特定表观遗传调控相关；3）HSP基因变异在PLS中的真实患病率。后续研究需通过多中心队列验证上述假设，并探索液体活检技术在PLS诊断中的应用潜力。这些发现不仅完善了运动神经元疾病的流行病学图谱，更为开发PLS特异性生物标志物提供了理论依据。