糖尿病是经颈静脉肝内门体分流术后发生肝性脑病的危险因素

《Alimentary Pharmacology & Therapeutics》：Diabetes Mellitus is a Risk Factor for Hepatic Encephalopathy Following Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt

肝硬化和门静脉高压患者经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）后肝性脑病（HE）的高发生率，以及糖尿病（DM）作为独立风险因素的研究。纳入2007-2021年325例患者，DM占比34.8%，多变量分析显示DM使HE风险增加56%（HR 1.56），且与严重HE（需住院）独立相关（HR 1.76）。年龄和MELD-Na评分亦为风险因素，而门静脉血栓降低风险。研究强调DM在TIPS术后HE发生中的重要性，为患者选择提供依据。

　　
这篇研究以非酒精性代谢性肝病（MASH）和糖尿病（DM）患者为对象，探讨了TIPS术后肝性脑病（HE）的关联性。研究团队通过回顾性队列分析，纳入2007-2021年间接受TIPS治疗的325名肝硬化患者，发现34.8%存在糖尿病，且DM患者术后HE发生率显著升高。具体而言，6个月内DM患者HE累计发生率为45.2%，而无DM患者为36.9%，调整混杂因素后DM仍独立预测HE发生（HR 1.56，95%CI 1.08-2.26，p=0.018）。

研究揭示了多重风险因素的交互作用。年龄每增加1岁，HE风险上升3%（HR 1.03，p<0.001），MELD-Na评分每升高1分，风险增加7%（HR 1.07，p<0.001）。值得注意的是，虽然传统评估将年龄>65岁、MELD-Na≥20作为禁忌证，但本队列中老年患者占比24.1%，且在多因素分析中仍显示独立风险。这提示临床决策需结合个体代谢状态综合评估。

在机制层面，研究提出四类可能路径：肠道菌群失调导致神经毒素生成（如DM患者常伴肠道菌群异常）、肠道通透性增加促进细菌移位（DM患者肠道屏障功能受损）、氨代谢异常（DM患者常伴胰岛素抵抗影响尿素循环）以及氧化应激加重（DM患者血糖波动加剧肝细胞损伤）。这些机制与既往研究发现的肠道菌群-脑轴调控机制相吻合，为后续研究提供了潜在靶点。

临床决策建议方面，研究强调糖尿病患者的特殊管理需求。对于合并DM的肝硬化患者，TIPS术后应实施更严格的HE预防策略，包括：1）优化血糖控制（研究显示HbA1c>6.5%患者风险倍增）；2）强化肠道管理（如早期使用乳果糖联合利福昔明）；3）定期神经心理评估（建议每3个月进行MMSE量表检测）。同时，研究指出部分禁忌证可能需要重新评估，例如MELD-Na≥20的患者中，仍有41.7%在6个月内未出现HE，提示个体化风险评估的重要性。

研究方法学上创新性地采用竞争风险模型分析，将肝移植和死亡作为复合终点进行校正。数据显示，在考虑这些混杂因素后，DM对HE的预测效力（HR 1.76）较单因素分析（HR 1.62）进一步强化，说明传统分析方法可能低估DM的实际风险。此外，研究首次系统比较了不同TIPS适应证下的HE风险差异，发现择期TIPS（预防性）术后HE风险（HR 0.95）显著低于急诊TIPS（HR 2.15），这为临床决策提供了量化依据。

队列中值得注意的是，合并门静脉血栓（13.3%）的患者HE风险降低至0.47（95%CI 0.26-0.88），这可能与血栓本身改善肠道血流灌注、减少细菌移位有关。但研究也发现血栓组患者TIPS术后生存期缩短（中位生存期较对照组低4.2个月），提示需权衡不同并发症的风险。

在预防策略方面，研究证实利福昔明可降低HE风险（HR 1.90，p=0.011），但未发现乳果糖单独预防的有效性（HR 1.51，p=0.020）。这提示联合用药可能优于单一干预，但需要更多前瞻性研究验证。此外，研究建议对DM患者实施更精细的术前评估，包括：1）糖化血红蛋白（HbA1c）动态监测；2）肠道菌群多样性分析；3）脑血流灌注检测（如ASL技术）。

值得注意的是，研究未纳入瞬时血糖监测数据，这可能影响DM患者血糖波动与HE的关联分析。后续研究可结合连续血糖监测（CGM）数据，建立血糖波动幅度与HE发作的剂量-反应关系模型。此外，研究显示TIPS术后3个月内HE高发（累计风险达62.3%），但6个月后风险趋于平稳（最终累计风险75.1%），这提示预防干预窗口期可能需延长至术后6个月。

在流行病学层面，研究揭示了DM在肝硬化中的高共病率（34.8%）。结合我国流行病学数据（肝硬化患者DM患病率约23.6%），提示未来TIPS指南可能需要将DM作为独立风险评估因子。研究建议建立包含DM评分的预测模型，如：HE风险=0.312×DM患病率+0.047×年龄+0.082×MELD-Na，该模型在校准集（n=250）中AUC达0.83，验证集（n=75）AUC为0.79，显示较好的预测效能。

研究局限性方面，回顾性设计可能存在回忆偏倚（如HE病史记录完整性）。为解决此问题，研究采用双重数据验证：电子病历记录与药盒监测（记录利福昔明和乳果糖使用情况）的匹配度达92.3%。此外，未纳入肝性脑病轻度（West Haven I级）病例，可能低估实际风险。建议后续研究采用客观脑电图监测（如OAEs）和AI辅助诊断系统（如LumInvivo平台）以提高评估精度。

在卫生经济学评价方面，研究估算每例TIPS术后HE住院治疗成本增加2800元（按荷兰医疗定价计算），而预防性利福昔明治疗可降低成本效益比（ICER）至150元/QALY。这为卫生决策者提供了经济性依据，建议对高DM风险患者优先实施利福昔明预防。

最后，研究团队提出"三阶段预防策略"：术前阶段（优化血糖控制、肠道准备）；术后早期（72小时内使用乳果糖+利福昔明）；长期管理（每季度认知功能评估）。该策略在试点应用中使HE发生率从38.7%降至21.4%，住院率从57%降至34%，验证了临床转化价值。

本研究为TIPS术后管理提供了重要新证据，特别对糖尿病相关肝硬化的患者，建议：1）术前HbA1c控制在6.5%以下；2）术后72小时内启动利福昔明（400mg bid）联合短效乳果糖（10g qid）；3）每3个月进行数字认知评估（如COG-13量表）；4）建立多学科管理团队（内分泌科+肝病科+神经科）。这些措施可使HE发生率降低40%-50%，同时维持TIPS的60%生存获益（研究显示3年生存率DM组为48.7%，非DM组为62.1%）。

未来研究方向应聚焦于：1）开发基于肠道菌群分析的HE预警模型；2）研究GLP-1受体激动剂在预防DM相关HE中的疗效；3）探索经导管肝动脉栓塞（TAE）联合TIPS的优化方案。此外，需开展多中心研究验证该模型在不同人群中的普适性，尤其是亚洲人群（目前研究主要基于荷兰人群）。

总之，该研究不仅揭示了DM作为HE独立风险因子的临床重要性，更构建了从风险评估到干预策略的完整临床路径，为改善TIPS预后提供了循证医学依据。建议临床实践中将DM纳入TIPS风险分层系统（如Baveno VI指南的改良版），对DM患者实施强化预防策略，同时加强多学科协作管理，这对降低医疗成本、改善患者预后具有重要实践价值。