在美国一家大型癌症中心，接受BTK抑制剂治疗的CLL患者的临床结局

《Advances in Hematology》：Clinical Outcomes in Patients With CLL Treated With BTKi at a Large US Cancer Center

慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者使用共价BTK抑制剂（BTKi）后停药的原因、后续治疗模式及临床结果分析。单机构回顾性研究纳入2011-2019年接受BTKi治疗的104例R/R/R/I患者，发现59.9%患者在一线或二线治疗中使用BTKi，中位PFS为3.2年，OS为8.9年，PFS与OS强相关（r=0.79）。停药主因包括副作用（52.9%）和疾病进展（40.2%），80.6%患者后续接受BCL2i治疗，其中77.8%首次响应良好，但73.8%最终停用BCL2i，36.1%死亡。提示BTKi/BCL2i双重暴露患者存在未满足的临床需求，需开发新疗法。

　　
慢性淋巴细胞白血病（CLL）作为成人血液系统恶性肿瘤的常见类型，其治疗策略近年来因靶向药物的研发发生了显著变化。BTK抑制剂（如伊布替尼、阿卡贝林ib）和BCL-2抑制剂（如 Venetoclax）的应用使许多患者生存期得到延长，但仍有部分患者最终面临治疗失效和预后不良的困境。一项针对美国东部的一项大型回顾性研究（纳入104例CLL患者）揭示了这一群体在治疗中断后的临床特征及预后，为后续治疗策略的优化提供了重要依据。

### 一、研究背景与核心问题
CLL患者经过BTKi治疗后复发或耐药已成为亟待解决的临床难题。尽管BCL-2抑制剂（如Venetoclax）被批准用于治疗难治性CLL，但现有数据显示，在BTKi治疗后接受BCL-2抑制剂治疗的队列中，仍有超过70%的患者最终无法耐受或疾病进展。这一研究聚焦于BTKi治疗中断后的患者群体，旨在阐明其治疗模式、临床结局及预后影响因素。

### 二、研究方法与样本特征
研究采用单中心回顾性队列设计，纳入2011-2019年间在Dana-Farber癌症研究所接受过至少一次BTKi治疗且确认对BTKi耐药/复发的患者。关键筛选标准包括：年龄≥18岁、完整的治疗记录（至少12个月随访）、明确确认对BTKi治疗耐药或因副作用中断治疗。最终纳入的104例患者中，59.9%在首次或第二次治疗中使用BTKi，且基因检测显示常见染色体异常（如-13q、-17p）占比超过50%。值得注意的是，该队列中患者的平均年龄为67岁，疾病进展至BTKi治疗的中位时间为6.7年，提示多数患者接受了较长时间的一线治疗。

### 三、治疗模式与临床结局
#### 1. BTKi治疗特征
- **用药时机**：超六成患者将BTKi作为首次或第二次治疗，显示早期靶向治疗的重要性。
- **疗效与停药原因**：83.3%的患者对初始BTKi治疗获得部分或完全缓解，但中位治疗持续时间仅为1.8年。主要停药原因为副作用（52.9%，以房颤最常见）和疾病进展（40.2%），后者比例显著低于既往研究（部分文献显示疾病进展占停药原因的60%-70%）。

#### 2. BCL-2抑制剂治疗的后续进展
- **治疗转换率**：59.6%的患者在停用BTKi后接受了后续治疗，其中80.6%选择BCL-2抑制剂（Venetoclax）联合其他药物。
- **短期疗效与长期挑战**：77.8%的双暴露患者（同时接受BTKi和BCL-2i）在首次评估中显示应答，但73.8%的患者在BCL-2i治疗后6个月内再次停药。其中，25例接受过BTKi和BCL-2i双治疗的亚组，中位随访仅2.6年，44%的患者死亡，15%出现疾病进展。

#### 3. 预后指标分析
- **生存期相关性**：研究首次系统验证了无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）的高度相关性（r=0.79），提示PFS可作为OS的有效替代终点用于临床试验设计。
- **基因突变动态**：停药后检测到BTK C481S突变比例达72%，且与治疗失效显著相关。值得注意的是，TP53、SF3B1等预后相关突变在停药后检测率明显升高，提示这些突变可能在BTKi耐药后成为驱动因素。

### 四、关键发现与临床启示
#### 1. 治疗耐药的生物学机制
- **BTK突变谱系**：C481S突变在停药后患者中占比达72%，与临床研究报道的伊布替尼耐药机制一致。同时，PLCγ2突变在BTKi治疗后显著增加（停药后检测率为9.5% vs 停药前14.3%）。
- **基因突变时间窗口**：研究首次区分了BTK突变检测的时间点（治疗中或治疗后），发现治疗后突变检测率更高（54.2% vs 57.1%），提示治疗压力可能诱导新的耐药突变。

#### 2. BCL-2抑制剂的临床局限性
- **短期有效但不可持续**：尽管Venetoclax联合方案在初次治疗中ORR达77.8%，但后续治疗中断率高达73.8%，显示BCL-2抑制剂在克服BTKi耐药后仍面临类似问题。
- **疗效异质性**：在25例接受过BTKi和BCL-2i双治疗的亚组中，中位OS仅为2.6年，显著低于整体研究中的8.9年，提示双靶向治疗后的疾病进展速度更快。

#### 3. 新兴疗法的探索价值
- **非共价BTKi的突破**：2023年FDA批准的pirtobrutinib（非共价BTKi）在真实世界数据中显示，对既往接受过BTKi和BCL-2i治疗的患者仍有效（ORR 73.3%），但其耐药机制（如BTK激酶域突变）仍需深入研究。
- **CAR-T疗法的潜力**：lisocabtagene maraleucel（CAR-T）在复发患者中ORR达45%，但需关注其高昂的成本（约150万美元）和有限的适用人群。

### 五、治疗策略优化方向
1. **早期干预时机**：本研究显示超过60%的患者在首次或第二次治疗中使用BTKi，提示需加强早期耐药预警体系的建立。
2. **联合治疗新范式**：针对BTKi和BCL-2i双重耐药患者，探索PI3K抑制剂（如Zanubrutinib）与双抗药物（如抗CD20/CD3双特异性抗体）的联合方案。
3. **生物标志物开发**：基于基因突变的时间差异（治疗中vs治疗后），开发动态监测模型，实现治疗方案的精准调整。
4. **真实世界数据整合**：现有研究主要基于大型三甲医院数据，需进一步验证社区医疗场景下的治疗响应模式。

### 六、研究局限与未来方向
- **样本偏差**：研究局限于单一机构（Dana-Farber癌症研究所），可能影响结论的普适性，需多中心验证。
- **终点监测不足**：OS数据因随访时间限制存在截断偏倚，需延长观察周期。
- **创新疗法探索**：针对BTKi/BCL-2i双失效患者，小分子降解剂（如BGB-16673）和双特异性抗体（如Anti-CD79/CD3）的临床价值亟待验证。

该研究不仅揭示了CLL患者从BTKi到BCL-2i治疗的中断率与死亡风险的正向关联，更凸显了在双靶向治疗时代仍存在的治疗空白。未来需通过多组学分析（如单细胞测序）和人工智能预测模型，进一步优化治疗路径选择，为后BTKi/BCL-2i时代提供新思路。