黑色素瘤和脑转移癌中肿瘤内间质的特征及其影响

《The Journal of Pathology: Clinical Research》：Characterisation and impact of intratumoural stroma in melanoma and carcinoma brain metastases

肿瘤微环境中脑转移瘤的间质特征及其预后研究。纳入604例脑转移瘤，分为无间质（63.2%）、非纤维化间质（14.9%）和纤维化间质（IDS，21.9%）。IDS常见于乳腺癌和肺鳞癌转移，但整体与生存无关。男性、高龄和幕下位置是独立预后不良因素。非小细胞肺癌亚组分析显示IDS与生存呈U型关联。间质分类系统为脑转移瘤病理评估提供新标准，临床预后主要受人口学及解剖因素影响。

　　
本文针对脑转移瘤（BM）中内源性间质组织的形态学特征及其临床预后的关联展开研究，通过系统性回顾分析604例脑转移瘤样本，提出了三阶段分类体系，并首次明确了内源性desmoplastic间质（IDS）的癌特异性分布规律及其在亚组分析中的预后价值。

**研究背景与动机**
脑转移瘤作为癌症终末期并发症，其5年生存率普遍低于20%。尽管近年免疫治疗取得突破，但影像学特征与组织微环境（如间质纤维化）与预后的具体关联仍存在知识盲区。当前研究多聚焦于免疫细胞浸润（如T细胞、PD-L1表达），而对肿瘤细胞本身重塑的纤维化微环境关注不足。本文旨在填补这一空白，通过大样本病理学分析揭示间质纤维化模式及其临床意义。

**核心发现与机制解析**
1. **间质分类体系**
- **Group 0（63.2%）**：仅见血管丰富的薄层间质（如肾透明细胞癌、乳腺癌早期转移灶），无纤维化特征。
- **Group 1（14.9%）**：纤维化间质呈放射状分布（如肺腺癌），多伴随乳头状生长模式，可能通过物理屏障限制肿瘤扩散。
- **Group 2（IDS，21.9%）**：显著的纤维化重塑（灰染背景），与原发肿瘤的侵袭性高度相关。特别在肺鳞癌（63.6%）、乳腺癌（37%）和胃肠癌（13%）中高发，而黑色素瘤（0%）及肾癌（11.5%）中罕见。

2. **癌种特异性分布**
- **肺鳞癌**：呈现最显著的纤维化反应（72.7%），其IDS形成可能与EGFR突变后TGF-β通路激活相关。
- **乳腺癌**：纤维化程度最深（37%），其分子亚型（如三阴乳腺癌）的IDS高发可能与HER2/PR缺失导致的促纤维化微环境改变有关。
- **胃肠癌**：纤维化反应广泛（86.5%），但多表现为非desmoplastic模式（Group 1），提示肠道肿瘤的纤维化存在独特生物学机制。

3. **预后价值争议**
- **整体队列**：间质组别与生存无显著关联（p=0.126），IDS组（OS 9.1个月）与Group 0（10.4个月）接近，但Group 1（14.3个月）存在统计学优势。
- **亚组特异性**：在肺非小细胞癌中，Group 1（14.3个月）显著优于Group 0（7.5个月）和IDS组（9.1个月），提示间质纤维化模式可能通过影响药物渗透或免疫微环境发挥作用。例如，纤维化可能形成物理屏障阻碍化疗药物扩散，或通过激活巨噬细胞M2表型形成免疫抑制环境。

4. **关键临床预测因素**
- **人口学特征**：男性（HR=1.492）及65岁以上患者（HR=1.029/年）死亡率显著升高，可能与血管生成能力差异相关。
- **解剖位置**：小脑转移（HR=1.402）预后最差，与脑脊液循环受阻导致局部水肿难以控制有关。
- **分子分型**：三阴乳腺癌（HR=1.712）及肺腺癌（HR=1.832）在IDS组中预后最差，提示特定分子通路激活可能加剧纤维化进程。

**机制假说与理论延伸**
- **纤维化双刃剑效应**：Group 1的纤维化可能通过限制肿瘤细胞扩散延长生存，而IDS的过度纤维化可能阻碍免疫细胞浸润（如PD-L1高表达与纤维化协同作用）。
- **癌种差异机制**：肺鳞癌的IDS高发与TP53突变导致的EMT（上皮-间质转化）增强相关，而乳腺癌的IDS可能与AR通路失活后TGF-β信号通路激活有关。
- **免疫微环境交互**：黑色素瘤的零IDS发生率可能与其独特的神经嵴起源导致的巨噬细胞极化模式（M1型为主）相关，形成天然免疫屏障。

**研究局限性及未来方向**
- **样本偏差**：纳入病例均为手术切除标本，可能低估Group 0的真实比例（因活检组织量不足）。
- **技术限制**：HE染色无法区分成纤维细胞与血管平滑肌细胞，需结合免疫组化（如Desmin、Collagen I标记）完善分类。
- **机制待解**：IDS与OS的负向关联（OR=1.83）可能源于肿瘤异质性，如MESenchymal stem cells（MSCs）在IDS中的浸润程度与血管生成抑制效应存在相关性。

**临床实践启示**
- **病理诊断优化**：建立HE染色下IDS的三级判别标准（如灰度比值>30%定义为IDS），可辅助筛选需要分子检测（如EGFR、BRAF）的病例。
- **精准治疗策略**：针对Group 1的肺腺癌患者，可优先尝试免疫检查点抑制剂（因纤维化可能伴随TGF-β信号通路激活）。
- **预后模型升级**：建议将间质纤维化模式纳入脑转移瘤预后评分系统，与原发灶分子分型（如BRAF V600E突变状态）结合使用。

本研究通过首次系统区分脑转移瘤内源性纤维化模式，揭示了癌种特异性微环境重塑机制，为开发靶向纤维化治疗（如TGF-β抑制剂）及个体化预后评估提供了新思路。未来需通过多中心队列验证亚组效应，并整合单细胞测序技术解析间质细胞异质性。