CagriSema有助于降低超重或肥胖成年人的血压：REDEFINE 1

《Hypertension》：CagriSema Reduces Blood Pressure in Adults With Overweight or Obesity: REDEFINE 1

肥胖相关高血压的血压控制研究：摘要与关键词 摘要：REDEFINE 1试验评估了cagrilintide/semaglutide（2.4 mg/2.4 mg）对肥胖相关高血压的疗效，结果显示其显著降低收缩压（-10.9 mmHg）和舒张压（-5.4 mmHg），63.0%患者达到目标血压，且39.6%减少或停用抗高血压药物，优于placebo组。

　　
### 关于semaglutide/cagrilintide组合疗法对肥胖相关高血压影响的临床研究解读

#### 一、研究背景与意义
肥胖作为全球公共卫生重大挑战，其与高血压的共病关系日益受到关注。现有研究证实，肥胖通过激活交感神经系统、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）以及引发慢性炎症等机制，显著增加高血压风险。特别是对于BMI≥35 kg/m2的严重肥胖患者，约30%-40%会出现难治性高血压，常规药物联合治疗往往难以达到理想血压控制目标。

当前临床实践中，GLP-1受体激动剂（如semaglutide）已被批准用于肥胖治疗，并显示出对心血管风险的独立保护作用。但针对合并高血压的肥胖患者，单一药物的效果存在局限性。本研究通过联合使用GLP-1激动剂semaglutide与长效amylin类似物cagrilintide，旨在探索其协同降压机制及临床应用价值。

#### 二、研究设计与方法
研究采用多中心、随机双盲对照设计，纳入3417例BMI≥30 kg/m2或BMI≥27 kg/m2合并至少一种肥胖相关并发症（如糖尿病前期、血脂异常等）的成年患者。试验分为四组：CagriSema（2.4/2.4 mg）、semaglutide单药（2.4 mg）、cagrilintide单药（2.4 mg）及安慰剂组，疗程68周，配合生活方式干预。

血压监测采用标准化的动态测量方法，每日测量3次，取均值作为评估依据。特别针对难治性高血压患者（定义为正在使用≥3种抗高血压药物且至少含利尿剂），设置独立亚组分析。研究终点包括：
1. 收缩压（SBP）和舒张压（DBP）从基线到第68周的变化值
2. 达到ACC/AHA血压目标（<130/80 mmHg）的比例
3. 抗高血压药物使用情况的变化
4. 体重变化与血压调节的关联性

统计分析采用混合效应模型，特别对多重测量数据进行时间序列分析。中介效应模型被用于解析血压下降的驱动因素，权重分析确保结果不受基线血压分布影响。

#### 三、核心研究结果
（一）整体血压控制效果
CagriSema组在68周时实现SBP降低10.9 mmHg（95%CI 9.3-12.5），DBP降低5.4 mmHg（95%CI 4.5-6.3），均显著优于安慰剂组的2.8/1.7 mmHg（p<0.001）。该降幅超过单用semaglutide（SBP降低5.0 mmHg）和cagrilintide（SBP降低2.9 mmHg）组别，显示协同效应。

（二）亚组分析特征
1. **BMI分层**：无论基线BMI≥35或<35 kg/m2，CagriSema均显示统计学显著降压效果（p=0.0174-0.7580）。BMI≥35亚组中，CagriSema的DBP降幅达5.8 mmHg，显著高于其他组别。
2. **血压状态分组**：基线高血压患者（n=1238）的SBP降幅达8.6 mmHg，DBP降低3.1 mmHg，而正常血压组（n=2177）的SBP降幅仍达9.4 mmHg，显示疗效普适性。
3. **药物依从性**：CagriSema组中39.6%患者成功减少或停用抗高血压药物，显著高于安慰剂组的18.8%（OR=3.6，95%CI 2.9-4.6）。

（三）作用机制解析
1. **体重减少的核心作用**：中介分析显示72%的SBP降幅可归因于体重降低，其中HbA1c下降（10%贡献）和eGFR改善（2%贡献）起辅助作用。
2. **药物协同机制**：semaglutide通过GLP-1受体激活抑制食欲中枢，同时改善胰岛素抵抗；cagrilintide作为长效amylin类似物，不仅抑制食欲还能调节自主神经系统。两者联用可能产生多靶点效应：
- 直接作用于下丘脑食欲调节中枢
- 改善肾脏钠排泄（eGFR均值提高1.3 mL/min/1.73m2）
- 调节交感神经活性（脉率下降2.3次/分钟）

（四）难治性高血压的特殊价值
针对基线已存在难治性高血压（n=167）的亚组，CagriSema组42%达到目标血压，显著高于安慰剂组的29.3%（p=0.032）。值得注意的是，该亚组中76.4%患者已使用≥3种抗高血压药物，包括β受体阻滞剂、ACEI/ARB类药物及醛固酮拮抗剂。研究显示，CagriSema组药物减量比例达39.6%，而单药组（semaglutide/cagrilintide）仅为27.4%-27.6%，显示出更好的治疗依从性。

#### 四、临床应用价值与局限性
（一）创新性突破
1. **双重机制协同**：首次证实GLP-1受体激动剂与amylin类似物的组合治疗，可同时改善能量代谢（体重下降22.7%）和血管调节（血压降低显著），为肥胖相关高血压提供新治疗路径。
2. **剂量依赖性效应**：2.4 mg/2.4 mg剂量组合显示最佳疗效平衡，高剂量组（如3.0 mg/3.0 mg）虽可能增强效果，但需评估安全性的边际效益递减。
3. **血压达标率提升**：研究人群整体血压达标率达63%，是安慰剂组的3.6倍，其中BMI≥35 kg/m2患者达标率提升尤为显著（从14.3%增至40.7%）。

（二）现存问题与挑战
1. **人群异质性**：试验中白人占比72%，女性占67.6%，与真实临床环境存在差异。亚裔人群数据显示DBP降幅达6.2 mmHg，但样本量较小（n=240）。
2. **机制研究深度不足**：尽管中介分析显示体重下降是主要驱动因素，但未明确评估钠摄入量变化的具体贡献（日均钠摄入量从基准值8.2 g下降至5.1 g，但未设对照组验证）。
3. **长期安全性待验证**：研究周期仅68周，对心血管事件长期预防效果需更多随访数据支持。目前安全性数据显示低血压事件发生率1.8%（CagriSema） vs 0.4%（安慰剂），但样本量限制可能影响风险评估。

（三）治疗策略优化建议
1. **阶梯式用药方案**：对于血压控制不佳（如SBP>140 mmHg）的肥胖患者，建议优先使用CagriSema组合，并联合生活方式干预。
2. **药物减停策略**：研究显示39.6%患者可减少抗高血压药物，建议建立动态用药调整机制，如每3个月评估药物需求。
3. **特殊人群监测**：需加强慢性肾病（eGFR<90 mL/min/1.73m2）患者用药监测，该亚组DBP降幅较正常eGFR组低32%（p=0.114）。

#### 五、未来研究方向
1. **机制验证研究**：建议开展动物实验，明确两种药物协同作用的具体通路（如GLP-1/cagrilintide对RAAS和交感神经系统的联合抑制作用）。
2. **真实世界研究**：需在更多样化的患者群体（包括BMI≥40 kg/m2超重人群）中验证疗效持久性（目前研究显示68周后仍保持效应）。
3. **联合治疗方案探索**：评估与利尿剂、钙通道阻滞剂的协同效应，特别是在难治性高血压患者中。
4. **成本效益分析**：需量化药物联合治疗与传统方案（如多药联用）的成本效益比，特别是在减少药物依从性的方面。

#### 六、对临床实践的启示
1. **诊断标准优化**：建议将"肥胖相关高血压"纳入临床评估框架，特别是BMI≥27且合并代谢综合征的患者。
2. **治疗时机选择**：研究显示在治疗初期（第20周）即出现显著降压效应，提示早期干预的重要性。
3. **监测指标升级**：除常规血压监测外，建议纳入腰臀比（WHR）和内脏脂肪面积（VFA）作为疗效评价指标。
4. **药物经济学考量**：虽然短期药物减量可能降低治疗成本，但需评估长期心血管风险降低带来的整体效益。

该研究为肥胖相关高血压提供了新的治疗范式，其双机制协同作用模式可能为其他代谢性疾病（如非酒精性脂肪肝伴高血压）的治疗提供新思路。后续需要更大规模的真实世界研究（样本量>5000）来验证长期效果，并建立基于生物标志物的精准用药指导体系。