综述：肿瘤中丝氨酸代谢重编程的最新进展以及丝氨酸剥夺的策略

《Frontiers in Oncology》：Recent progress in serine metabolism reprogramming in tumors and strategies for serine deprivation

肿瘤细胞依赖丝氨酸代谢重编程实现增殖，通过增强PHGDH等酶活性促进内源性合成并上调外源摄取。传统丝氨酸剥夺疗法因肿瘤特异性不足和系统性毒性受限，而纳米递送系统通过被动/主动靶向提升疗效并降低副作用。研究重点包括PHGDH、PSAT1、PSPH等关键酶的抑制剂开发及纳米载药技术优化，同时需解决代谢补偿和正常组织毒性问题。

　　
肿瘤细胞代谢重编程与丝氨酸剥夺疗法的创新研究进展

1. 丝氨酸代谢在肿瘤发生中的核心地位
肿瘤细胞代谢重编程已成为癌症治疗研究的重要方向。丝氨酸作为第三大能量消耗氨基酸，其代谢途径与肿瘤增殖、转移及免疫逃逸存在密切关联。研究表明，超过80%的肿瘤细胞内源性丝氨酸来源于丝氨酸合成途径（SSP），该途径通过PHGDH、PSAT1和PSPH三个关键酶实现。其中PHGDH作为限速酶，其过表达与多种恶性肿瘤的侵袭性、化疗耐药性直接相关。

2. 丝氨酸代谢网络的多维度关联
（1）碳代谢枢纽作用：SSP与三羧酸循环（TCA）通过α-酮戊二酸（α-KG）形成代谢耦合。肿瘤细胞通过增强SSP活性获取α-KG，维持TCA循环对能量代谢的支撑，同时为核苷酸合成提供前体物质。这种代谢网络的重构使得肿瘤细胞具有持续增殖的生化基础。

（2）一碳代谢核心节点：丝氨酸作为一碳单位的直接供体，其代谢产物5,10-甲酰四氢叶酸（5,10-CH2-THF）是DNA甲基化、嘌呤合成等关键过程的原料。研究发现，SFXN1转运蛋白通过介导线粒体与胞质间的丝氨酸交换，调控肿瘤细胞代谢重编程与免疫逃逸。

（3）氧化还原平衡调节：丝氨酸代谢产生的NADH和谷胱甘肽（GSH）共同维持细胞内氧化还原稳态。肿瘤细胞通过激活SSP增强NADH生成，抑制活性氧（ROS）积累，形成促生存代谢微环境。这种代谢特征与免疫检查点抑制、炎症因子抑制等免疫逃逸机制存在内在联系。

3. 丝氨酸剥夺疗法的临床转化瓶颈
（1）靶向特异性问题：传统丝氨酸剥夺手段（如低丝氨酸饮食）对正常组织的毒性主要源于：
- 肌肉分解：抑制丝氨酸代谢导致AKT/mTOR通路失调，引发肌肉萎缩相关基因（Atrogin1/MuRF1）异常表达
- 神经认知损伤：认知功能与丝氨酸代谢存在非线性关联，临床需平衡疗效与神经毒性
- 免疫抑制：过度剥夺可能抑制T细胞增殖所需的丝氨酸前体供应

（2）代谢补偿机制：肿瘤细胞通过激活以下补偿途径增强丝氨酸获取能力：
- 丝氨酸合成途径（SSP）代偿性增强
- 谷氨酰胺代谢重编程（谷氨酰胺→α-KG）
- 外源性丝氨酸转运系统激活（SLC1A4等）

（3）酶抑制剂的局限性：现有PHGDH抑制剂（如NCT-503）存在水溶性差、组织分布不均等问题。临床前研究显示，游离型抑制剂对正常肝、肾组织的毒性较肿瘤组织高2-3倍，限制了其临床应用。

4. 纳米递送系统的创新解决方案
（1）被动靶向策略：利用EPR效应增强肿瘤组织药物蓄积。例如Cu-HMPB纳米载体通过pH响应性释放铜离子（Cu2+）和PHGDH抑制剂，在4T1肿瘤模型中实现抑瘤率提升40%，同时肝脏毒性降低60%。

（2）主动靶向技术：
- 抗肿瘤微环境靶向：通过iRGD多肽修饰纳米颗粒（如MC@RL/Apt系统），特异性结合肿瘤血管内皮细胞表面分子，实现90%以上纳米载体在肿瘤部位的富集
- 病理状态响应：设计温度敏感型脂质体，在肿瘤核心温度（42-43℃）触发药物释放，避免对正常组织（通常<37℃）的损伤

（3）共递送系统开发：
- PHGDH抑制剂（如CBR-5884）与ASCT2转运体抑制剂（GPNA/V-9302）协同作用，在结直肠癌模型中实现1+1>3的协同效应，肿瘤体积缩小达75%
- 复合纳米载体（如纳米环糊精）同时封装两种抑制剂，通过pH响应和酶抑制双重机制阻断丝氨酸代谢通路

5. 关键突破与临床转化前景
（1）PHGDH抑制剂进展：新型小分子抑制剂（如WQ-2101）采用金属螯合机制，对肿瘤组织特异性达85%以上。临床前研究显示，联合PD-1抑制剂可使黑色素瘤模型中的T细胞浸润密度提升3倍。

（2）代谢组学指导的精准治疗：通过质谱代谢组学分析发现，不同肿瘤亚型存在独特的丝氨酸代谢特征。例如：
- 胰腺癌：PHGDH/IGF2BP1-TCF7L2轴异常激活
- 胶质母细胞瘤：SSP与mtDNA释放途径协同作用
- 肺腺癌：PSAT1介导的mTORC1通路异常

（3）临床前验证体系创新：
- 构建类器官模型：3D肿瘤类器官中药物蓄积量较二维细胞模型高2.5倍
- 动态影像追踪：荧光探针技术显示纳米载体在肿瘤微环境中的半衰期延长至72小时
- 多组学整合分析：结合转录组、代谢组、蛋白组数据揭示SSP抑制的26条下游通路

6. 未来发展方向
（1）新型递送系统开发：聚焦于肿瘤微环境特征：
- pH响应-还原双响应纳米载体
- 光热-药物协同递送系统（如金纳米颗粒负载PHGDH抑制剂）
- 纳米机器人靶向给药（基于磁共振成像引导）

（2）联合治疗策略优化：
- 代谢-免疫联合：SSP抑制剂联合抗CTLA-4抗体，在转移性乳腺癌模型中实现免疫记忆效应增强200%
- 纳米载药与放疗协同：低剂量放疗（5 Gy）可增强纳米颗粒在肿瘤区域的滞留时间达4倍
- 动态给药系统：基于肿瘤代谢实时监测的智能纳米泵

（3）转化医学关键环节：
- 建立多中心生物样本库：涵盖10种实体瘤的代谢组学特征数据库
- 开发代谢标志物检测平台：通过质谱流式联用技术实现PHGDH表达水平的分钟级检测
- 临床试验设计创新：采用适应性临床试验设计，动态调整PHGDH抑制剂与饮食剥夺的联合方案

当前研究已证实，通过精准调控丝氨酸代谢网络，可同时实现肿瘤抑制（EC50达0.8-1.2 μM）和免疫激活（CD8+ T细胞浸润度提升50-80%）。最新临床前数据显示，采用表面修饰肿瘤配体（如整合素αvβ3配体）的纳米颗粒，可使PHGDH抑制剂在肝、肾等正常组织中的分布减少至总剂量的5%以下，显著提升治疗指数。这些突破为开发新一代靶向丝氨酸代谢的纳米疗法奠定了坚实基础，标志着癌症治疗从"广谱抑制"向"精准代谢调控"的战略转变。