针对肾功能增强儿科患者，对贝叶斯剂量计算器在万古霉素给药中的评估

儿科增强肾清除率（ARC）患者万古霉素剂量预测研究：NextDose工具性能评估。纳入112例1-12岁接受万古霉素治疗且至少有一次稳态血药浓度检测的患者，ARC定义为eGFR＞130 mL/min/1.73m2。结果显示，基于人口药代动力学的NextDose工具在a priori预测中存在27%的偏差和31%的不精确度，而a posteriori预测通过整合血药浓度数据显著改善，偏差降至-3.9%，不精确度降低至13.5%，其中ARC组rMAPE为12%优于非ARC组的17.5%（p=0.03）。研究证实，结合治疗药物监测（TDM）的贝叶斯剂量计算器能有效优化万古霉素个体化剂量，尤其在ARC患者中表现突出。

　　
### 儿科患者中vancomycin Bayesian剂量计算器（NextDose）的预测性能评估

#### 背景与临床意义
增强肾清除率（Augmented Renal Clearance, ARC）是儿科重症监护病房（PICU）和肿瘤科患者中常见的生理特征。ARC通常定义为估算肾小球滤过率（eGFR）超过130 mL/min/1.73 m2，其发生机制涉及血流动力学改变（如心输出量增加、肾血流量提升）和炎症介质释放（如细胞因子、前列腺素）。临床实践中，ARC患者若采用常规的基于肾功能（eGFR）的vancomycin剂量方案，可能导致血药浓度不足，增加治疗失败和耐药风险。例如，一项研究显示，ARC患者中35.2%的vancomycin谷浓度低于5 mg/L，而这类浓度与治疗失败直接相关。

尽管IDSA/ASHP等指南推荐使用基于AUC（24小时药时曲线下面积）的剂量调整策略，但传统方法依赖频繁的血清浓度监测。近年来，基于贝叶斯（Bayesian）的剂量计算器（如NextDose）因其能整合少量浓度数据实现个体化剂量预测而备受关注。然而，现有研究多集中于成人或单一年龄段儿童，针对存在ARC的儿科患者群体，其剂量计算器的预测性能仍缺乏证据支持。

#### 研究设计与数据收集
本研究为单中心回顾性观察性研究，纳入1-12岁接受vancomycin治疗且至少有一个稳态血药浓度的患者。使用Schwartz公式（基于血清肌酐值）计算eGFR，定义为eGFR >130 mL/min/1.73 m2的群体为ARC组。研究数据涵盖人口学特征（年龄、性别、体重）、临床信息（是否为肿瘤患者、是否在PICU住院）、感染类型（如败血症、肺炎、脑膜炎）及vancomycin给药方案（剂量、频率、给药时间）。血药浓度检测采用 Architect i4000SR免疫分析仪，检测范围3-100 mg/L，峰浓度于给药后1小时采集，谷浓度于下次给药前30分钟采集。

#### 预测指标与评估方法
研究采用两个核心指标评估剂量计算器的性能：
1. **相对中位数预测误差（rMPE）**：反映系统偏差，即预测值与真实值的整体偏离程度。
2. **相对中位数绝对预测误差（rMAPE）**：衡量预测精度，值越低表示误差分布越集中。

对于“先验预测”（仅基于人口学数据），若rMPE绝对值<10%且rMAPE<30%则认为可接受。对于“后验预测”（结合1-2次血药浓度数据），研究重点关注rMAPE是否达标，并统计满足误差阈值（<30%）的预测比例。

#### 研究结果
**样本特征**：共纳入112例患者，其中42%（47例）符合ARC标准。ARC组平均年龄（6.4±3.7岁）和体重（21.2±13.1 kg）略高于非ARC组（5.9±3.4岁、18.8±12.7 kg），但差异未达统计学意义。ARC组血清肌酐浓度显著更低（24.8±7.6 vs. 43.2±19.1 μmol/L，p<0.01），eGFR均值（177.5±48.1）显著高于非ARC组（96.1±25.0，p<0.01），符合ARC定义。

**先验预测表现**：
- 全队列rMPE为27%，rMAPE为31%，仅49%预测误差<30%。
- ARC与非ARC组偏差（25% vs. 29%）和精度（32% vs. 31%）无显著差异（p>0.05）。
- 重症监护（PICU）患者rMAPE（44%）显著低于普通病房（29%），但两组均未达到理想精度。

**后验预测优化效果**：
- 全队列rMPE降至-3.9%，rMAPE优化至13.5%，86%预测误差<30%。
- **ARC患者表现更优**：rMPE=-4.5%，rMAPE=12%，误差达标率92%（显著优于非ARC组的67%，p=0.03）。
- 普通病房患者后验预测rMAPE为9.4%，显著优于PICU患者的17%（p=0.045）。
- 采集两次血药浓度的患者后验预测rMAPE仅为7.5%，误差达标率97%（p=0.02）。

#### 关键发现与机制分析
1. **先验预测的局限性**：无论ARC与否，先验预测均存在显著系统偏差（rMPE>25%），提示仅依赖人口学参数（如年龄、体重、eGFR）难以准确预测个体药代动力学特征。这种现象可能与模型训练数据中缺乏足够的儿科ARC患者样本有关。

2. **后验预测的显著提升**：整合血药浓度数据后，模型通过贝叶斯更新机制动态调整参数，使rMPE接近零（-3.9%），rMAPE降至13.5%。这一改进在ARC患者中尤为突出，其rMAPE（12%）显著低于非ARC组（17.5%，p=0.03）。机制可能包括：
- **清除率修正**：ARC患者实际肾清除率可能超过Schwartz公式计算的值，后验预测通过实测浓度数据自动校正这一偏差。
- **体积分布调整**：模型利用eGFR和实测浓度动态调整分布容积，更精准反映生理状态变化。

3. **临床场景的影响**：
- **PICU vs. 普通病房**：PICU患者生理状态更不稳定（如液体复苏、血管活性药物使用），导致先验预测偏差更大（rMPE=30% vs. 27%）。后验预测虽改善，但整体精度仍低于普通病房（rMAPE=17% vs. 13.5%）。
- **肿瘤患者特征**：肿瘤患者更易出现ARC（可能与化疗导致的骨髓抑制、炎症反应增强相关），其后验预测表现优于普通感染患者。

4. **数据密度与预测精度**：两次浓度数据采集的患者后验预测精度（rMAPE=7.5%）显著优于单次数据（17.5%），提示初始剂量调整时需至少采集一次血药浓度，后续可逐步减少监测频率。

#### 讨论与临床启示
1. **模型适用性验证**：
- 研究显示NextDose在儿科ARC患者中表现优于成人模型，可能归因于其训练数据包含广泛的年龄跨度（新生儿至成人）和肾功能范围。
- 对比现有文献：Holford团队开发的通用模型（涵盖9,901例患者）在成人中已验证有效性，本研究首次在儿科群体中验证其适用性，结果与成人数据趋势一致（先验预测偏差大，后验预测显著优化）。

2. **临床实践建议**：
- **初始剂量**：避免直接使用先验预测结果，需结合患者实际感染严重程度、肾功能状态（如使用更精准的 cystatin C 监测）调整初始剂量。
- **监测策略**：对于ARC患者（如败血症、脓毒症休克），建议至少采集一次血药浓度用于后验预测，后续可根据治疗反应动态调整剂量。
- **特殊人群优化**：PICU患者因血流动力学波动大，需更频繁的浓度监测（如每3-5天更新一次后验预测模型参数）。

3. **局限性及未来方向**：
- **单中心回顾性设计**：样本量较小（112例），且来自沙特阿拉伯医疗中心，可能存在种族或地区差异影响结果。
- **数据完整性不足**：未记录液体复苏强度、血管活性药物使用时长等可能影响肾清除率的因素。
- **模型局限性**：Schwartz公式计算eGFR存在误差（尤其是肥胖儿童），需结合其他生物标志物（如cystatin C）完善评估。
- **扩展研究需求**：
- 多中心前瞻性研究验证普适性。
- 开发儿科专用ARC诊断工具（如基于机器学习的eGFR修正模型）。
- 探索结合影像学（如肾血流灌注影像）的复合型预测模型。

#### 总结
本研究证实NextDose在儿科vancomycin剂量优化中具有显著价值：后验预测可将误差范围控制在±15%以内，且在ARC患者中表现最优。临床实践中，应将先验预测作为剂量建议的参考基准，同时结合至少一次实测浓度进行动态调整。对于存在ARC风险的高危人群（如接受大剂量液体复苏的ICU患者、肿瘤合并感染患者），推荐常规使用该工具指导剂量，并配合目标AUC值（400-600）进行个体化治疗。未来需通过更大样本、多中心研究及生物标志物整合，进一步提升模型在儿科复杂环境中的实用性。