社区纳洛酮分发、免疫检查点抑制剂肺炎、CBD肝毒性及新型掺杂物BTMPS的研究进展与毒理学意义

《Journal of Medical Toxicology》：Articles You Might Have Missed

本期《Journal of Medical Toxicology》推荐文章聚焦毒理学前沿热点。研究探讨了社区纳洛酮分发（OEND）对降低阿片类药物过量死亡的有效性，揭示了免疫检查点抑制剂（ICI）相关肺炎的临床特征与风险管理，通过随机对照试验证实了消费者剂量CBD的肝酶升高风险，并报告了新型掺杂物BTMPS在非法药物供应链中的快速扩散，为临床毒理学实践提供了重要证据。

　　

在美国，药物过量死亡已成为一个严峻的公共卫生危机。在截至2023年7月的12个月内，有超过11.1万人死于药物过量，其中超过四分之三涉及阿片类药物。尽管纳洛酮能够有效逆转阿片类药物过量，但在社区环境中仍未得到充分利用。与此同时，癌症治疗领域因免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）的出现而取得革命性进展，但这些药物会引发一系列独特的免疫相关不良事件（immune-related Adverse Events, irAE），其中肺炎是常见且可能危及生命的并发症，其诊断和管理对急诊科医生构成挑战。此外，非管制大麻二酚（Cannabidiol, CBD）产品的使用日益广泛，但其在消费者常用剂量下的安全性数据，尤其是肝毒性风险，仍然缺乏。非法药物供应链的动态变化也带来了新的威胁，新型掺杂物如双(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)癸二酸酯（bis(2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidyl) sebacate, BTMPS）的出现及其对使用者的潜在健康影响尚属未知。为了解决这些关键问题，研究人员进行了一系列综述和试验，相关成果发表在《Journal of Medical Toxicology》的“Articles You Might Have Missed”栏目中。

为开展研究，研究人员综合运用了多种关键方法。针对纳洛酮分发项目，研究采用了系统回顾和荟萃分析（meta-analysis），纳入了2003年至2022年间发表的同行评议研究。关于免疫检查点抑制剂肺炎，研究采用了叙述性综述（narrative review）的方法，梳理了相关文献。对于CBD的肝毒性评估，研究设计为一项随机、双盲、安慰剂对照试验（randomized, double-blind, placebo-controlled trial），共纳入201名健康成年人，评估了为期28天的CBD给药（2.5 mg/kg，每日两次）对肝酶和内分泌指标的影响。至于新型掺杂物BTMPS的流行情况，研究以研究快讯（research letter）的形式，利用了美国国家法医实验室信息系统（National Forensic Laboratory Information System, NFLIS）的数据以及其他已发表的非法药物供应调查数据。

Article1: Naloxone Distribution Programs

本研究通过系统回顾和荟萃分析评估了社区过量教育及纳洛酮分发（Overdose Education and Naloxone Distribution, OEND）项目的效果。结果显示，在2003年至2018年间的研究中，社区环境下纳洛酮给药后的总体生存率达到97.3%。按人群分层后，吸毒者（People Who Use Drugs, PWUD）的生存率最高（98.3%），其次是家庭成员或社区成员（95.0%）和执法人员（92.4%）。2018年至2022年期间的研究表明，尽管非法芬太尼日益流行，纳洛酮分发的有效性依然保持在高位。在社区层面，实施OEND项目的地区药物过量死亡率降低高达46%。结论认为，社区纳洛酮分发项目能有效降低阿片类药物过量死亡，即使在芬太尼泛滥的背景下亦然，支持更广泛地推广和实施。

Article2: Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Pneumonitis

这篇叙述性综述总结了免疫检查点抑制剂（ICI）相关肺炎的临床特征、风险因素及管理。ICI肺炎通常在开始ICI治疗后6-12周出现，表现为疲劳、呼吸困难、咳嗽和低氧血症。接受PD-1（程序性死亡受体-1）治疗的患者，尤其是晚期非小细胞肺癌患者，风险更高；若联合使用PD-L1（程序性死亡配体-1）抑制剂，风险进一步增加。基础间质性肺病、烟草使用或其他自身免疫疾病也是风险因素。诊断需排除其他原因，治疗包括停用ICI，并可能需要使用类固醇或其他免疫抑制剂。结论强调急诊科医生需对免疫相关不良事件（irAE）保持高度警惕。

Article3: Cannabidiol and Liver Enzyme Elevations

这项随机对照试验研究了健康成年人每日使用消费者剂量CBD（2.5 mg/kg，每日两次）对肝酶的影响。结果显示，CBD组中有5.6%的参与者出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高超过正常值上限（ULN）3倍，而安慰剂组无此现象。4.9%的CBD组参与者达到了潜在药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury, DILI）的停药标准，但无病例进展为临床明显的肝损伤。在内分泌指标方面，CBD组与安慰剂组无显著差异。不良事件在CBD组更常见，包括肝酶升高（11%）、嗜酸性粒细胞增多（9%）、嗜睡（8%）和腹泻（8%）。结论指出，消费者剂量的CBD使用与显著的肝酶升高和潜在DILI风险相关，但病例可逆且临床不严重，对内分泌功能无显著影响。

Article4: BTMPS

该研究快讯报告了新型掺杂物BTMPS在美国非法药物供应链中的快速扩散。BTMPS是一种受阻胺光稳定剂，最初于2024年6月在俄勒冈州波特兰和宾夕法尼亚州费城的芬太尼样本中检测到，但到2024年9月已几乎遍及全美。在洛杉矶，56%的芬太尼样本含有BTMPS；费城这一比例为32%。国家数据证实了此区域趋势。结论认为BTMPS掺假地理分布广泛且传播迅速，可能源于集中化的上游来源或系统性污染。动物研究表明BTMPS具有L型钙通道和烟碱型乙酰胆碱受体拮抗作用，可能导致心脏毒性和镇静作用，但对人类影响未知，也无已知解毒剂。

综上所述，本系列研究揭示了毒理学领域多个重要议题的最新进展。社区纳洛酮分发（OEND）被证实是应对阿片类药物过量危机的有效策略，即使在强效阿片类药物芬太尼流行的背景下依然有效，这为扩大纳洛酮可及性提供了强有力的证据支持。对于接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的癌症患者，提高对免疫相关不良事件（irAE）（特别是肺炎）的识别和管理能力，对于改善患者预后至关重要。关于CBD安全性的研究则提示，即使是消费者常用剂量也可能带来肝毒性风险，这为临床医生和公众提供了重要的安全信息，强调了在使用非管制CBD产品时保持警惕的必要性。最后，新型掺杂物BTMPS的出现和快速扩散凸显了非法药物供应链的复杂性和不可预测性，对毒理学工作者提出了新的挑战，需要关注其潜在的毒性和相应的检测手段。这些研究成果共同为临床毒理学的预防、诊断、治疗和公共卫生政策制定提供了宝贵的科学依据。