综述：BRCA1：基底样乳腺癌中谱系可塑性的未被识别的调节因子

《Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia》：BRCA1: An Unrecognized Modulator of Lineage Plasticity in Basal-like Breast Cancer

这篇综述深入探讨了BRCA1在基底样乳腺癌（BLBC）发生发展中的新角色，挑战了其传统DNA修复功能的认知。文章核心观点在于，BRCA1功能丧失（LOF）通过调控SLUG稳定性、R-loop积累及与p53等因子协同作用，驱动了乳腺管腔祖细胞向基底样细胞的谱系可塑性转变，从而揭示了BLBC起源于管腔祖细胞而非基底干细胞的新机制，为BRCA1突变携带者的早期干预提供了潜在治疗靶点。

　　

BRCA1：基底样乳腺癌中谱系可塑性的未被识别的调节因子

引言

在乳腺癌的各种亚型中，基底样乳腺癌（Basal-Like Breast Cancer, BLBC）是一种高度侵袭性的类型，其特征是缺乏雌激素受体（Estrogen Receptor, ER）、孕激素受体（Progesterone Receptor, PR）和人表皮生长因子受体2（Human Epidermal growth factor Receptor 2, HER2）的表达，并与不良预后相关，使得化疗成为唯一可用的治疗选择。BRCA1（BReast CAncer gene 1）的功能丧失性突变与BLBC的发生密切相关。一个重要的问题是，BRCA1功能丧失是否会导致细胞或谱系可塑性。谱系可塑性是指细胞类型动态、可逆地从一种状态转变为另一种状态的能力，是癌症治疗方案中的一个主要关切点。这篇综述旨在阐明BRCA1在谱系可塑性中未被重视的作用。

BRCA1衍生的乳腺肿瘤的细胞起源

乳腺组织由一个复杂的导管树网络构成，包含两个区室：内部的管腔区室，其中有管腔祖细胞和成熟的管腔细胞；以及包裹管腔层的基底区室，其中有乳腺干细胞（Mammary Stem Cell, MaSC）和终末分化的肌上皮细胞（称为基底细胞）。传统的观点认为，BLBC起源于基底干细胞。然而，越来越多的证据表明，大多数乳腺癌，包括基底样乳腺癌，实际上起源于管腔细胞，特别是管腔祖细胞。这得益于谱系可塑性，即由于各种遗传、表观遗传和环境因素，细胞能够改变其分化命运。

利用基因工程小鼠模型进行的谱系追踪实验为了解BRCA1缺失如何改变乳腺内的细胞层级结构提供了关键见解。研究表明，BRCA1缺陷的管腔祖细胞能够异常分化为基底样细胞，这表明BLBC可能源于一个失调的管腔区室，而非预先存在的基底干细胞。例如，在Blg-Cre; Brca1^f/f; p53^+/-小鼠模型中，在管腔祖细胞中特异性敲除Brca1会导致产生与人类BLBC特征相似的乳腺肿瘤。相反，在基底细胞中特异性敲除Brca1（如K14-Cre模型）所产生的肿瘤，除了表达基底标志物外，并不类似于人类BRCA1相关或散发性BLBC。这些发现强烈支持管腔祖细胞是BRCA1相关BLBC的细胞起源。

BRCA1功能丧失诱导的可塑性

细胞可塑性是癌症生物学研究的热点领域，因为它是肿瘤复发和治疗失败的原因之一。虽然BRCA1以其DNA修复功能而闻名，但它在乳腺癌细胞可塑性中的作用也逐渐被揭示。BRCA1缺失如何驱动这种表型转变？时间分辨的单细胞分析显示，Brca1缺失会导致管腔祖细胞的异常扩增。这些细胞表现出分化受阻，并倾向于获得基底样特征。染色质可及性分析（ATAC-seq）显示，在关键转录因子如Cebpb、Elf5、Nfkb1和Sox10等周围的可及性增加，这些因子许多与基底样乳腺癌相关。这表明BRCA1缺失促进了一种硬连线在管腔祖细胞中的分化程序的异常激活。

BRCA1功能丧失促进可塑性的机制

BRCA1功能丧失促进谱系可塑性的具体机制是多方面的：

1. 1.
   通过BRCA1-SLUG轴：BRCA1似乎间接调节基底谱系偏向的转录因子SLUG的蛋白稳定性。BRCA1缺失会导致SLUG水平升高，从而使管腔细胞获得基底样表型。在管腔型MCF-7细胞中过表达SLUG可将其转化为基底样表型。
2. 2.
   通过DNA修复功能：BRCA1通过其正常的DNA损伤修复机制维持细胞命运稳定性。BRCA1或其结合伙伴（如NUMB）的缺失会破坏DNA修复，促进管腔向基底的转分化。NUMB敲除的乳腺上皮细胞在体外形成过度增殖的结构，类似于Brca1缺失的表型。
3. 3.
   通过解决R-loop结构：BRCA1在解决R-loop（DNA-RNA杂交三链核酸结构）中起关键作用。在BRCA1突变携带者的乳腺组织中，R-loop优先积聚在管腔细胞命运决定基因（如ESR1, GATA3）的转录调控区。BRCA1缺失导致这些位点R-loop有害积累，从而转录沉默管腔特异性基因，阻断管腔分化，使未分化的管腔祖细胞易于扩增和恶性转化。在Brca1敲除的小鼠中过表达可降解R-loop中RNA的RNaseH1，能够逆转分化阻滞，使细胞命运从管腔祖细胞移回成熟管腔细胞，这证实了R-loop在此过程中的重要性。
4. 4.
   与p53合作：p53的缺失本身就足以上调并稳定SOX9（BLBC进展中已知的可塑性调节因子）。BRCA1缺失与p53缺失协同作用，可能通过激活SOX9等因子，进一步推动向BLBC的进展。

结论

总之，新的证据表明，BRCA1在调节乳腺上皮谱系可塑性方面具有未被充分认识的作用，特别是影响管腔祖细胞向基底样乳腺癌细胞的转化。与长期认为乳腺癌起源于基底干细胞的观点相反，最近的研究指出管腔祖细胞是真正的细胞起源，而BRCA1缺失是这种表型转变的关键驱动因素。所提出的机制——从BRCA1对SLUG等转录因子的调节到其在解决R-loop结构中的作用——凸显了其对细胞身份和分化的多方面影响。理解BRCA1驱动的谱系可塑性的分子基础不仅丰富了我们对乳腺癌发病机制的认识，也为治疗干预开辟了新途径，特别是在靶向BRCA1突变携带者肿瘤演变的早期步骤方面。