osilodrostat在异位库欣综合征患者中的疗效与安全性：西班牙真实世界研究

《Journal of Endocrinological Investigation》：Efficacy and safety of osilodrostat in patients with ectopic Cushing′s syndrome. a real-world study in Spain

本研究针对异位库欣综合征(ECS)患者高皮质醇血症控制难题，开展了osilodrostat疗效与安全性的多中心回顾性研究。结果显示88%患者实现完全缓解（尿游离皮质醇

　　

当人体长期暴露于过高水平的皮质醇时，会引发一种罕见但严重的内分泌疾病——库欣综合征(CS)。其中约5%病例由非垂体肿瘤异位分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)导致，称为异位库欣综合征(ECS)。这类患者往往面临更严重的高皮质醇血症，常伴随危及生命的并发症，如难以控制的高血压、严重低血钾、糖尿病和感染风险等。快速控制皮质醇水平成为治疗的关键，但现有口服药物如酮康唑和美替拉酮疗效有限，而静脉使用的依妥咪唑又仅适用于无法口服的紧急情况。因此，寻找一种高效、快速起效且口服给药的药物成为临床迫切需求。

在此背景下，发表在《Journal of Endocrinological Investigation》上的这项研究，聚焦于一种新型口服11β-羟化酶(CYP11B1)抑制剂——osilodrostat。此前该药已在库欣病(CD)中显示出良好疗效，但其在ECS这一更罕见、更危重疾病中的实际应用效果如何，尤其在西班牙人群中的表现，尚缺乏系统评估。为此，研究人员开展了一项多中心回顾性真实世界研究，旨在评估osilodrostat在ECS患者中控制高皮质醇血症的疗效和安全性。

为开展此项研究，研究人员采用了回顾性多中心研究设计，从西班牙多家医院纳入了17例经生化证实为ECS并接受过osilodrostat治疗的患者。主要疗效终点为完全缓解率（尿游离皮质醇(UFC)低于正常值上限(ULN)或出现肾上腺功能不全(AI)）。研究通过收集患者治疗前后的UFC、血压(BP)、血钾、血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)及血脂等数据，并记录药物不良反应(AEs)，采用STATA 15软件进行统计分析，包括配对T检验等。

研究结果

基线特征与既往治疗

纳入的17例ECS患者中，肿瘤来源包括肺（6例，含神经内分泌肿瘤(NET)、大细胞癌、小细胞癌）、胰腺NET（3例）、胸腺NET（2例）、甲状腺髓样癌（1例）、腮腺NET（1例）、嗅神经母细胞瘤（1例）及隐匿性肿瘤（3例）。88.2%(n=15)的患者为重度库欣综合征（UFC > 5倍ULN）。多数患者(n=15)在启用osilodrostat前曾接受过其他治疗，其中10例曾用酮康唑（完全缓解率30%），6例曾用美替拉酮（完全缓解率33%）。

osilodrostat的疗效与安全性

osilodrostat作为一线、二线、三线治疗的患者分别为2例、9例和6例。14例为单药治疗，3例联合其他药物。起始剂量4-30 mg/天，最大剂量4-60 mg/天。除1例患者早期死亡无法评估外，其余16例中，88%(n=14/16)达到完全缓解，2例部分缓解（UFC下降>50%但未正常化）。中位高皮质醇血症控制时间为4.5周（范围1-12周），治疗1个月时40%的患者UFC恢复正常。UFC正常化率在治疗3个月时达90%(n=9/10)。6例患者报告了药物相关不良事件，其中3例为肾上腺功能不全，1例QT间期延长，1例血压控制恶化。无患者因不良事件停药。

osilodrostat对合并症的影响

治疗期间，患者收缩压(SBP)、空腹血糖(FPG)、HbA1c显著下降，血钾水平显著升高，低钾血症纠正率达77%。舒张压(DBP)和体重有下降趋势但未达统计学显著性。抗高血压药物使用数量显著减少。

结论与讨论

本研究首次在西班牙真实世界背景下系统评估了osilodrostat在ECS患者中的应用。结果表明，osilodrostat能高效、快速地控制ECS患者的严重高皮质醇血症，完全缓解率达88%，中位控制时间仅4.5周，且显著改善高血压、高血糖、低血钾等合并症。其安全性良好，主要不良事件为可控的肾上腺功能不全。尽管存在回顾性研究的局限性，但本研究结果与既往报道一致，甚至显示出更高的缓解率。研究者指出，考虑到ECS的高死亡率及严重高皮质醇血症的生命威胁，osilodrostat凭借其高效、口服便捷的优势，应被视为ECS患者的一线治疗选择，尤其是重度患者，以期尽早降低并发症风险及死亡率。此外，个体化给药方案（滴定或阻断替代方案(B&R)）及对肾上腺功能不全的密切监测至关重要。该研究为osilodrostat在ECS这一挑战性疾病中的临床应用提供了强有力的真实世界证据。