TKI联合ICI对比ICI单药治疗高肿瘤负荷肝细胞癌的生存获益：一项真实世界队列研究

《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：TKI plus ICI versus ICI alone in high tumor burden hepatocellular carcinoma: a retrospective cohort study

本研究针对高肿瘤负荷肝细胞癌(HCC)患者系统治疗方案选择难题，通过回顾性分析129例接受免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的不可切除HCC患者数据，发现Child-Pugh(CTP)评分、肿瘤负荷（基于up-to-7标准）和AFP早期应答（10-10规则）是生存的独立预测因素。特别在超出up-to-7标准的高肿瘤负荷患者中，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合ICI治疗相比ICI单药可显著改善总生存期(OS)（1年生存率61% vs 30%，P=0.018），为精准治疗提供重要依据。

　　

在全球癌症负担中，肝细胞癌(HCC)始终是公共卫生领域的重大挑战，尤其对于不可切除的晚期患者，治疗选择有限且预后普遍较差。多年来，多激酶抑制剂(MKI)曾是晚期HCC的唯一系统治疗手段，直到免疫检查点抑制剂(ICI)的出现才开启了新的治疗时代。然而，临床实践发现，ICI单药治疗的应答率在不同患者间差异显著，仅部分人群能获得持久临床获益。这种异质性凸显了寻找预测性生物标志物和优化个体化治疗策略的迫切性。

尽管联合治疗策略日益普及，但现有证据却呈现矛盾局面：部分研究显示联合疗法显著成功，而另一些却未能证明其优势。例如LEAP-002和IMbrave150等关键临床试验评估了ICI与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)或抗血管生成药物联合方案，结果却不尽相同。这种不一致性反映了HCC治疗反应的复杂性，也说明亟需完善患者筛选标准。特别是高肿瘤负荷患者，通常预后更差且易对系统治疗产生抵抗，但现有指南对这类特殊人群的最佳治疗组合仍缺乏明确指引。

在此背景下，台湾长庚纪念医院林口医学中心的研究团队开展了一项回顾性队列研究，旨在比较TKI联合ICI与ICI单药在真实世界高肿瘤负荷HCC患者中的疗效差异，并探索影响生存结局的关键预测因素。该研究近期发表于《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》。

研究团队主要采用了回顾性队列分析、肿瘤负荷分层（基于up-to-7标准）、多变量Cox回归模型和倾向评分匹配(PSM)等关键技术方法。研究对象为2015年8月至2020年7月期间在该中心接受纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗的129例不可切除HCC患者，所有影像学评估均按mRECIST标准由经验丰富的肝病专家盲态审核。

患者基线特征与整体生存结果

研究纳入的129例患者中位年龄63.2岁，男性占76.6%，HBV相关肝炎为主要病因（63.6%）。大多数患者（83.7%）为Child-Pugh A级，85例（65.9%）肿瘤负荷超出up-to-7标准。整体队列的中位总生存期(OS)为15个月，中位无进展生存期(PFS)为6.2个月，客观缓解率(ORR)为18.6%，疾病控制率(DCR)为54.3%。

生存结果的独立预测因素

多变量Cox回归分析显示，Child-Pugh B级（调整后HR=3.103）、超出up-to-7标准（调整后HR=1.808）是死亡的独立危险因素，而早期AFP应答（治疗4周内下降≥10%）则是保护性因素（调整后HR=0.463）。生存曲线直观显示：CTP A级患者中位OS显著优于B级（16.5 vs 7.7个月，P=0.001），ALBI I级患者优于II级（23.5 vs 11.9个月，P=0.012），AFP应答者中位OS达39.9个月，显著优于无应答者的11.9个月（P=0.004）。

联合治疗的分层分析

在高肿瘤负荷（超出up-to-7标准）亚组中，23.5%（20/85）患者接受了TKI+ICI联合治疗。尽管联合治疗组基线存在差异（BCLC B期比例更高：45% vs 17%，P=0.018；肝外转移率更低：30% vs 61.5%，P=0.013），但经倾向评分匹配平衡后，联合治疗仍显示出显著生存优势：中位OS未达到 vs 单药组8.9个月（P=0.018），1年生存率提升至61%（单药组30%），PFS亦显著延长（9.7 vs 4.2个月，P=0.05）。多变量分析进一步确认联合治疗是该亚组OS的独立保护因素（调整后HR=0.36，P=0.032）。

相反，在肿瘤负荷较低（符合up-to-7标准）的患者中，联合治疗未带来显著生存获益（OS：未达到 vs 17.1个月，P=0.888；PFS：7.7 vs 7.4个月，P=0.915），提示治疗优势具有肿瘤负荷特异性。

本研究通过真实世界数据验证了三个关键临床指标（CTP评分、up-to-7标准、AFP早期动态变化）对HCC免疫治疗预后的预测价值，首次明确揭示了TKI+ICI联合方案在高肿瘤负荷人群中的生存优势。这一发现为解答当前临床争议提供了重要线索：为何部分临床试验中联合疗法未能显示优势？可能正是因为未按肿瘤负荷进行精准分层。研究者指出，联合治疗的协同机制可能涉及TKI诱导的血管正常化、肿瘤微环境重编程以及免疫细胞活化等多重作用，尤其在高肿瘤负荷环境中更具潜力。

尽管研究存在回顾性设计的固有局限，如样本量有限和潜在选择偏倚，但通过严谨的统计校正和分层分析，其结果仍为未来前瞻性研究指明了方向。特别是对高肿瘤负荷这一传统意义上的"难治群体"，本研究提供了新的治疗思路，强调了个体化治疗策略的重要性。该研究结果有望推动临床实践变革，引导医生在制定治疗方案时综合评估肿瘤负荷与肝功能状态，最终实现HCC治疗的精准化突破。