选择性A2B腺苷受体拮抗剂PBF-1129在转移性非小细胞肺癌患者中的Ⅰ期剂量递增试验研究

《Investigational New Drugs》：Phase 1 dose escalation trial of the selective adenosine A2B antagonist PBF-1129 in patients with metastatic non-small cell lung cancer

本研究针对免疫检查点抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者，探索了口服A2BAR拮抗剂PBF-1129的安全性、药代动力学及免疫调节作用。研究显示320 mg日剂量可维持24小时有效血药浓度，显著降低CD8+T细胞PD-1表达和髓系来源抑制细胞比例，为联合免疫治疗提供了新策略。

　　

在免疫治疗时代，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗仍面临严峻挑战。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）为部分患者带来了长期生存获益，但大多数患者会出现原发性或继发性耐药。这种耐药现象与肿瘤微环境（TME）中复杂的免疫抑制机制密切相关，其中腺苷能通路（adenosinergic pathway）作为关键的免疫代谢检查点日益受到关注。

肿瘤微环境中的缺氧条件会促使ATP大量释放到细胞外，随后通过CD39和CD73等外切酶的作用转化为腺苷。这种免疫抑制分子通过激活A_2A和A_2B腺苷受体（A_2BAR），抑制T细胞功能，促进髓系来源抑制细胞（MDSC）分化和调节性T细胞（Treg）增殖，从而形成免疫抑制的恶性循环。针对这一通路，研究人员开发了PBF-1129——一种口服的高选择性A_2BAR拮抗剂。

本研究报道了一项开放标签、单中心、剂量递增的Ⅰ期临床试验（NCT03274479）结果，旨在评估PBF-1129在经治转移性NSCLC患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和免疫调节作用。该研究由俄亥俄州立大学综合癌症中心牵头，Dwight H. Owen和Ruohan Wu作为共同第一作者，研究结果发表于《Investigational New Drugs》期刊。

研究采用3+3剂量递增设计，设置了40mg、80mg、160mg和320mg四个剂量组，主要终点为剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）的确定。次要终点包括药代动力学参数、客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。研究团队还通过多色流式细胞术对外周血单个核细胞（PBMC）进行免疫表型分析，评估了21种细胞表面标志物和4种细胞内标志物的表达变化。

安全性分析显示，PBF-1129在所有测试剂量下均表现出良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性，最大耐受剂量未达到。最常见的治疗相关不良事件包括淋巴细胞减少（38.1%）、呕吐（38.1%）、厌食（28.5%）和疲劳（28.5%），3级及以上不良事件发生率较低（14.3%），支持该药物适合长期给药和未来联合用药策略。

药代动力学分析证实了PBF-1129的剂量比例暴露特征，320mg剂量组可维持24小时内血浆浓度持续高于A_2BAR的90%最大抑制浓度（IC₉₀），因此被确定为推荐Ⅱ期剂量（RP2D）。中位总生存期为4.6个月，中位无进展生存期为1.5个月，最佳疗效为疾病稳定（SD），占14%。

免疫监测结果尤为引人注目。治疗后CD8⁺T细胞上的PD-1表达显著降低，表明T细胞耗竭状态得到改善。这种PD-1表达的降低与患者生存期延长相关：PD-1表达降低较多的患者中位OS为4.98个月，而降低较少的患者为3.53个月。类似地，CD4⁺T细胞PD-1表达的降低也与更好的生存结局相关。

研究还观察到MDSC和Treg比例在治疗后显著下降，进一步证实了PBF-1129的免疫激活作用。特别值得注意的是，一名基线MDSC比例高达62.4%的患者，经过一个治疗周期后该比例降至19.7%，虽然最佳疗效仅为疾病稳定，但其生存期超过了1.5年。

细胞因子分析发现治疗结束后IL-4、IL-2、TNF-α、IL-17A和IL-6水平显著升高，与临床前A_2BAR抑制模型数据一致。基线IL-4或TNF-α水平较高的患者生存期较短，提示这些细胞因子可能作为预测生物标志物。

研究的局限性包括单中心设计、患者群体的异质性以及缺乏肿瘤组织免疫细胞分析。尽管如此，这些发现为PBF-1129与免疫检查点抑制剂的联合应用提供了有力依据。基于此，一项评估纳武利尤单抗（nivolumab）联合PBF-1129的临床试验（NCT05234307）正在进行中。

综上所述，这项Ⅰ期研究证实了选择性A_2BAR拮抗剂PBF-1129在经治NSCLC患者中的安全性和良好的药代动力学特征，并揭示了其通过调节PD-1表达和MDSC比例来改善免疫抑制微环境的作用机制。这些发现为克服免疫治疗耐药提供了新思路，支持进一步开发针对腺苷通路的联合治疗策略。