综述：微生物群与脓毒症：宿主的背叛？

《Internal and Emergency Medicine》：Narrative review on microbiota and sepsis: the host’s betrayal?

本综述深入探讨了肠道微生物群在脓毒症病理生理中的关键作用，提出了颠覆性观点：肠道菌群失调并非危重疾病的被动后果，而是驱动脓毒症进展的主动因素。文章系统阐述了肠道屏障-微生物群-免疫系统这一“关键三角”的失衡如何通过微生物易位、短链脂肪酸代谢紊乱及免疫失调加剧全身炎症反应，并展望了基于微生物群的新型诊疗策略，如粪便微生物移植、精准益生菌及微生物组指导的个性化抗生素疗法，为脓毒症的精准防治开辟了新前沿。

　　

肠道微生物群与脓毒症：从旁观者到共谋者

脓毒症和脓毒性休克仍然是现代医学面临的最严峻挑战之一，死亡率高达30%至50%。传统上，脓毒症的病理生理学被理解为系统性炎症、内皮功能障碍和免疫耗竭。然而，越来越多的证据表明，肠道微生物群及其相关变化（即菌群失调）深刻影响着脓毒症的临床特征和结局。曾经被认为无关紧要的人体微生物组，如今被视为一个动态且代谢活跃的“器官”，其塑造全身生理的能力不亚于心脏、肝脏或肾脏。在脓毒症中，肠道微生物群可能不仅仅是附带损伤，而是宿主崩溃的主动贡献者。

关键三角：肠道屏障、肠道微生物群与免疫系统

胃肠道是人类体内最大免疫细胞群体的栖息地。其完整性依赖于三个相互关联元素之间精细调节的相互作用：肠道屏障、肠道微生物群和宿主免疫系统。在健康状态下，这些组分形成一个保护性三角，通过防止微生物易位、塑造免疫反应和确保对膳食成分及共生生物的耐受来维持稳态。而在脓毒症中，这种平衡被打破。

肠道屏障：第一道防线

肠道屏障并非一道被动的墙，而是一个复杂的、多层次的防御系统。它包括管腔微生物、富含抗菌肽的黏液层、有效的胃肠动力和分泌、由紧密连接的上皮细胞单层、其下由树突状细胞、淋巴细胞和巨噬细胞组成的免疫区室、肠道血管屏障以及最终的肝脏屏障。这些元素共同维持选择性通透性，允许营养物质吸收，同时防止细菌和毒素泄漏。

在脓毒症期间，这一场景被彻底破坏。缺血-再灌注损伤、细胞因子风暴和氧化应激损伤上皮细胞并松弛紧密连接。潘氏细胞功能障碍减少了抗菌肽的分泌，同时黏液产生减少。后果是肠道通透性增加，通常被称为“肠漏”，这使得细菌和微生物产物（如脂多糖LPS）得以进入体循环，持续引发全身性炎症。

肠道微生物群：从盟友到病原体库

在生理条件下，肠道微生物群在维持屏障完整性方面扮演核心角色。共生菌产生关键代谢物，如短链脂肪酸，这些物质能增强上皮紧密连接、调节黏液分泌、为结肠细胞提供能量，并在维持代谢稳态中发挥重要作用。此外，它们与致病菌竞争，防止其定植和过度生长。

脓毒症和危重疾病迅速瓦解了这种平衡。环境因素、抗生素暴露、肠外营养以及改变的胃肠动力促进了肠道菌群失调的发生。在几天之内，微生物多样性崩溃，有益厌氧菌（如双歧杆菌和普拉梭菌）减少，机会性病原体占据主导地位。除了经典共生菌，阿克曼菌作为一种具有独特特性的下一代益生菌崭露头角。这种降解黏蛋白的细菌 actively 促进黏液层的更新，从而增强上皮完整性并维持屏障功能。通过刺激黏液更新，阿克曼菌不仅保留了防止微生物易位的关键防御，还发挥抗炎和代谢效应。临床前研究表明，其给药可减少全身炎症、改善葡萄糖和脂质代谢，并增强应激条件下的肠道屏障韧性。这些特征使阿克曼菌成为针对危重疾病进行微生物群靶向干预的有前景候选者，其潜力可能超越传统益生菌株。然而，这种保护潜力被危重疾病下病原体的迅速增加所抵消。肠球菌、肠杆菌科和假单胞菌通常成为主导类群，为继发感染创造了储存库。

这种转变将肠道从共生场所转变为以病原体为主的场所，产生了深远影响。没有短链脂肪酸和其他微生物代谢物，上皮屏障进一步削弱。同时，病原体的过度生长增加了病原体相关分子模式的负荷，持续刺激先天免疫受体，如Toll样受体。由此产生的菌群失调成为全身性炎症的一个主要促成因素。

免疫系统：耐受与过度炎症的十字路口

免疫系统是这个三角的第三个角，与微生物群和肠道屏障紧密交织。在稳态下，肠道微生物群引导免疫系统维持耐受性，通过促进调节性T细胞的发育和抑制过度的免疫/炎症反应。微生物代谢物调节细胞因子分泌，平衡促炎和抗炎信号。脓毒症影响了这种微妙的关系。具体而言，菌群失调减少了免疫衍生的调节信号，而渗漏的屏障使免疫细胞暴露于大量微生物抗原。其结果是一种同时存在过度炎症和免疫抑制的悖论状态。TLR和NOD样受体的过度激活助长了细胞因子风暴，而免疫耗竭则削弱了控制继发感染的能力。在这种背景下，免疫系统不再是调节者，而变得过度反应且无效，这两者都是脓毒症的标志。

三角崩塌：恶性循环

肠道屏障的破坏、微生物群的菌群失调转变以及免疫功能障碍并非独立现象，而是形成了一个具有致病相关性的恶性循环。屏障破坏促进了微生物易位，从而进一步刺激免疫激活。免疫失调又通过炎症介质和缺血损伤加剧屏障损伤。菌群失调的微生物群放大了屏障功能障碍和免疫失衡。这种三角崩塌将肠道从守护者转变为全身病理的驱动者。

超越三角：系统性的通讯轴

这种崩塌的影响远不止于肠道。肠-肺轴在脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征的发病机制中日益得到认可。微生物产物的易位启动了肺泡巨噬细胞，放大了肺部炎症。类似地，肠-脑轴可能促成脓毒症相关脑病，微生物代谢物和细胞因子改变了血脑屏障的通透性和神经信号传递。这些系统性延伸凸显了肠道三角的衰竭如何在远端器官中产生回响，传播作为脓毒症突出特征的多器官功能障碍。

环境因素对菌群失调和脓毒症风险的影响

流行病学和实验数据指出，气候变化和空气污染是脓毒症的相关风险因素。在这两种情况下，现有证据表明肠道微生物群和改变的肠道通透性可能扮演关键角色。

气候变化引发的热浪增加了因多种特定原因（包括脓毒症）住院的风险。值得注意的是，温度、湿度和紫外线辐射的显著变化能够调节肠道微生物群并影响肠道通透性。热浪导致的周围血管扩张可能减少胃肠道血流，影响紧密连接，最终导致肠道通透性增加和内毒素血症。

空气污染也有类似发现。在一个大型美国队列中，长期PM_2.5暴露与脓毒症死亡风险增加相关。在另一个中国队列中，短期NO₂和O₃暴露与脓毒症相关住院和住院时间风险呈正相关。在此背景下，流行病学和实验研究记录了空气污染、肠道微生物群变化、肠道损伤和肠道通透性改变之间的显著关联。特别是，暴露于颗粒物可降低紧密连接蛋白Claudin-1、Desmocollin和Zonula occludens-1的表达，导致肠道通透性增加。此外，PM暴露产生的肠道屏障功能改变降低了肠道巨噬细胞内化并杀死细菌细胞的能力，这也与上皮细胞凋亡和微管蛋白细胞骨架损伤有关。另一个作用来源于污染食物和水的有毒化学物质，如农药。农药可以改变肠道微生物群的组成并影响肠道通透性。

微塑料也会产生类似效应。在小鼠中，暴露于聚对苯二甲酸乙二醇酯微塑料会影响肠道微生物群的多样性和群落组成以及肠道屏障的完整性。另一个动物模型最近显示，暴露于聚苯乙烯纳米塑料会损害肠道屏障的完整性，影响紧密连接蛋白ZO-1和黏蛋白13的表达，并改变肠道微生物群的组成。其他机制可能源于微塑料对抗菌素耐药性的潜在促进作用。

创新疗法与未来选择

基于表明失衡的肠道微生物群和改变的肠道屏障功能在脓毒症中发挥主动作用的证据，恢复健康菌群可能成为危重病护理的新前沿。针对微生物生态系统的干预措施，从粪便微生物移植到精准益生菌和微生物群友好的抗生素策略，提供了调节宿主-微生物相互作用和改善结局的潜力。

粪便微生物移植：一种激进但有前景的方法

粪便微生物移植代表了恢复微生物多样性最直接的尝试。最初开发用于治疗复发性艰难梭菌感染，FMT在改变该疾病管理方面取得了显著成功。一项开创性随机对照试验显示，对于复发性CDI，十二指肠输注供体粪便优于单独使用万古霉素，FMT的治愈率超过80%，而单独万古霉素为31%。更新的RCTs证实并扩展了这些结果，表明对于复发性CDI，FMT比标准抗生素治疗（万古霉素或非达霉素）更有效，有效率在67%到90%以上，具体取决于递送方法和研究设计。一项2023年Cochrane综述确定了六项RCTs，比较了FMT与抗生素或安慰剂在免疫功能正常的复发性CDI患者中的效果，发现FMT在临床治愈方面可能比抗生素更有效。FMT可以通过口服胶囊、鼻十二指肠管或灌肠等方式进行。对于原发性CDI，一项2025年多中心RCT发现，作为艰难梭菌感染的一线治疗，FMT不劣于万古霉素。这些强有力的数据提供了概念验证，即靶向调节肠道生态系统可以在人类中实现有临床意义的结果，从而使FMT在包括脓毒症在内的其他危重情况下的探索合法化。

尽管在脓毒症中的临床经验仍然有限，但临床前证据令人鼓舞。在动物模型中，FMT减少了细菌易位，减轻了全身炎症，并提高了存活率。

脓毒症的临床证据仍然稀少但引人入胜。小型病例系列报道显示，危重患者接受FMT后，微生物多样性得以恢复，胃肠道功能得到改善。这些发现虽然远非最终结论，但凸显了需要进行结构化试验，以确定在临床前模型中观察到的益处是否能转化为人类脓毒症结局的改善。

益生菌、益生元、合生元和后生元

一种更具靶向性的方法涉及使用益生菌，该术语指旨在带来健康益处的活微生物。几项随机试验已在ICU患者中测试了益生菌，结果好坏参半。例如，一项针对ICU患者的近期荟萃分析表明，益生菌给药与呼吸机相关性肺炎风险降低约25-30%相关，尽管结果因菌株和研究设计而异。对于血流感染也观察到类似但不太一致的好处，风险降低范围在10%到20%。然而，对安全性（尤其是在免疫抑制患者中发生菌血症或真菌血症的风险）的担忧仍然是一个悬而未决的问题。

益生元，即刺激有益细菌生长的不可消化底物，提供了另一条途径。通过选择性滋养共生菌（如双歧杆菌或乳杆菌），益生元可能间接恢复微生物平衡。合生元结合了益生菌和益生元，旨在产生协同效应。有证据表明，合生元可以改善外科和ICU人群的肠道屏障功能并降低感染率，尽管在脓毒性休克中的数据仍然有限。

一个新兴的概念是使用后生元：微生物衍生的代谢物或成分，无需活体生物即可发挥有益作用。短链脂肪酸（如丁酸盐）或色氨酸衍生的吲哚类物质，在实验模型中已显示出免疫调节和屏障保护特性。后生元可以规避与活体生物相关的风险，同时递送健康微生物群的关键功能分子。

个性化抗生素和微生物群友好策略

抗生素仍然是脓毒症管理的基石，但它们也是微生物群最有效的破坏者。广谱方案虽然能挽救生命，却加速了菌群失调并促进了多重耐药微生物的定植。这种悖论产生了对更具选择性策略的迫切需求。由微生物谱分析指导的个性化抗生素治疗是一个新兴的愿景。快速测序技术可能使临床医生能够定制抗生素，不仅针对病原体敏感性，而且最大限度地减少对肠道有益共生菌的附带损害。窄谱药物、轮换方案或辅助保护策略有助于保持微生物多样性。

另一个潜在有用的方法是“微生物群友好型”重症监护，例如优先使用富含可发酵纤维的肠内营养、尽量减少不必要的全身抗生素使用，以及将益生菌或益生元补充纳入ICU方案，这可能对微生物韧性产生深远的长期影响。

新兴前沿：噬菌体、工程微生物及其他

除了传统策略，几种未来主义的疗法正在研究中。噬菌体疗法，即特异性靶向致病细菌的病毒，提供了消除有害类群同时保留共生菌的可能性。尽管仍处于实验阶段，噬菌体在多重耐药感染中已显示出前景，并可能被整合到未来的脓毒症护理中。

合成生物学提供了另一个令人兴奋的视野。工程菌可以被设计用于在肠道生态系统内递送治疗性代谢物、分泌抗炎分子或对抗病原体。类似地，基于纳米颗粒的微生物代谢物（如丁酸盐）递送可以提供靶向免疫调节。这些方法仍然是推测性的，但说明了微生物群中心疗法的潜力。

未来展望与挑战

对微生物群在脓毒症病理生理中作用的理解不断深入，为转化和临床研究开辟了新前沿。然而，如果这一领域要产生有意义的影响，就必须发生概念和方法论的转变。脓毒症管理的未来可能不仅由血流动力学监测、抗菌药物管理和器官支持来定义，还将由微生物生态学系统性地整合到床边决策中来定义。

迈向微生物组分层的脓毒症护理

一个核心挑战是微生物组的极端个体间变异性。年龄、饮食、遗传、合并症、既往抗生素暴露和地理因素都塑造了微生物景观。这种变异性意味着“一刀切”的干预措施（无论是益生菌、抗生素还是FMT）很可能会失败。未来的策略应转向微生物组分层的方