中枢神经系统噬血细胞性淋巴组织细胞增生症：以孤立性癫痫和语言延迟为首发的罕见病例分析

《Indian Journal of Pediatrics》：Isolated Seizures and Speech Delay in CNS Hemophagocytic Lymphohistiocytosis

本刊推荐：针对中枢神经系统噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(CNS HLH)临床表现不典型易漏诊的问题，研究人员通过一例PRF1基因突变患儿的诊疗过程，揭示了CNS HLH可表现为孤立性癫痫伴语言延迟的罕见特征。研究通过全外显子测序(WES)技术明确诊断，强调了在非典型神经系统症状中早期进行基因检测的重要性，为HLH的临床诊断谱系提供了新见解。

　　

在儿科神经疾病领域，噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)是一种罕见但危重的免疫调节异常疾病，其特点是免疫细胞过度活化导致多器官损伤。当HLH累及中枢神经系统(CNS)时，临床表现尤为复杂，传统认知以共济失调、癫痫和局灶性神经功能缺损为主要特征，且病程往往急剧恶化。然而，临床实践中存在一个显著挑战：部分CNS HLH病例可能仅表现为非特异性神经系统症状，给早期诊断带来极大困难。

这一诊断困境在印度等医疗资源不均地区尤为突出。据统计，PRF1基因突变是印度家族性HLH的最常见病因，约28%的病例会出现CNS受累。但迄今为止，以孤立性癫痫发作伴随语言发育延迟作为唯一首发表现的CNS HLH病例尚未见报道。这一认知空白可能导致患儿错过最佳治疗时机，进而发展为不可逆的神经损伤甚至死亡。

《Indian Journal of Pediatrics》最新发表的病例报告通过一个生动案例揭示了这一临床盲区。一名32月龄的印度男童因无诱因癫痫发作就诊，除语言能力明显落后（接受性语言年龄18-20个月，表达性语言年龄11-12个月）外，无其他异常体征。其父母为二级近亲结婚，但围产期无并发症。常规癫痫病因筛查及炎症指标检测均未见异常，而头颅MRI却显示双侧尾状核、壳核、枕叶皮质弥散受限伴弥漫性小脑萎缩。这一影像学表现与线粒体脑肌病（如Leigh病、MELAS综合征）、Joubert综合征、共济失调毛细血管扩张症等疾病高度重叠，使得诊断陷入僵局。

研究团队采用全外显子测序(WES)这一关键技术突破诊断瓶颈。基因分析显示患儿10号染色体q22.1位点的PRF1基因存在c.1018G>A p.Asp340Asn纯合突变，确诊为家族性HLH2型。值得注意的是，确诊后因家庭因素导致治疗延迟60天，患儿再次入院时已出现典型HLH全身症状：发热、全身性水肿、腹胀，并新出现肝脾肿大、共济失调步态、肌张力低下及语言能力丧失。实验室检查呈现全血细胞减少、转氨酶升高、高铁蛋白血症和高甘油三酯血症的典型HLH特征。尽管骨髓检查结果不明确，但根据HLH-2004诊断标准，患儿最终接受地塞米松、依托泊苷、环孢素及鞘内甲氨蝶呤联合氢化可的松的方案治疗，血液学指标改善后计划进行造血干细胞移植。

该研究还发现一个未被报道的TRIM8基因杂合突变(c.828G>T p.Met276Ile)，但通过治疗后蛋白尿缺失及病情改善的现象，排除了该突变与当前临床表现的因果关系。这一发现体现了WES技术在鉴别潜在遗传变异中的独特价值，也警示临床医生需谨慎解读基因检测中的偶然发现。

主要技术方法包括：全外显子测序(WES)用于检测PRF1和TRIM8基因突变；神经影像学(MRI)评估脑部结构性损伤；骨髓穿刺进行细胞学分析；临床实验室检测血常规、肝功能、铁蛋白和甘油三酯等HLH相关指标。病例来源为印度海得拉巴ESIC医学院医院收治的单一患儿病例。

神经影像学特征

通过脑部MRI弥散加权成像发现双侧基底节区（尾状核、壳核）和枕叶皮质信号异常，伴小脑萎缩。这些改变与线粒体疾病相似，但结合基因证据支持CNS HLH的特定模式。

基因诊断结果

WES鉴定出PRF1基因致病性纯合突变，该突变已知与HLH2型相关。同时发现的TRIM8基因变异经临床过程排除致病性，展示了基因型与表型关联分析的复杂性。

临床病程演变

从孤立性神经系统症状到全身性HLH表现的演变过程，凸显了早期干预的重要性。治疗延迟导致病情急剧恶化，印证了HLH的进展性特征。

治疗反应与预后

采用免疫化疗方案后血液学参数改善，但神经系统后遗症（如语言能力丧失）持续存在，强调神经保护治疗在CNS HLH管理中的必要性。

该病例重新定义了CNS HLH的临床谱系，证明其可能以孤立性癫痫和语言延迟作为唯一早期表现。这种"沉默型"起病模式极易被误诊为良性发育问题或常见神经代谢疾病，导致诊断延迟。研究强调在不明原因神经系统症状伴影像学异常时，即使缺乏典型HLH全身表现，也应将HLH纳入鉴别诊断并尽早进行基因检测。此外，二级近亲结婚的家族史可作为重要的风险提示因素。

这一发现对儿科实践具有重要启示：首先，拓展了HLH的临床表现认知边界，有助于降低漏诊率；其次，验证了WES在复杂神经系统疾病诊断中的高效性，特别是在资源有限地区可作为精准诊断的优选方案；最后，病例中治疗延迟导致的严重后果警示建立快速诊疗通道的必要性。该研究为修订HLH诊断指南提供了来自印度人群的新证据，对全球儿科神经免疫疾病管理具有参考价值。