组蛋白H4K16的乳酰化与糖酵解之间的正反馈作用促进了非酒精性脂肪肝病（MAFLD）的进展

《Hepatology International》：Positive feedback between histone H4K16 lactylation and glycolysis promotes MAFLD progression

本研究揭示乳酸通过H4K16la激活PDK4形成正反馈环路，驱动代谢重编程并促进MAFLD进展，抑制PDK4可减轻肝损伤。

　　

摘要

背景/目的

代谢相关脂肪肝病（MAFLD）是一种进行性的代谢紊乱，其特征是肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。新兴证据表明，乳酸驱动的组蛋白乳酸化可能对其发病机制有所贡献，但具体机制仍不清楚。

方法

将C57BL/6小鼠喂食高脂饮食（HFD）或慢性高脂饮食（CDHFD），并用OAPA处理肝细胞。通过免疫荧光（IF）和Western blot（WB）检测组蛋白乳酸化情况。利用CUT&Tag和RNA-seq技术鉴定下游靶点，同时在体外和体内进行H4K16R突变、PDK4敲低以及二氯乙酸（DCA）抑制实验。

结果

在小鼠和人类的代谢相关脂肪肝病（MASH）中，组蛋白乳酸化水平尤其是H4K16la显著升高，并与脂肪变性、炎症和纤维化相关。H4K16la直接激活PDK4的转录，形成乳酸–H4K16la–PDK4的反馈循环，从而加重MAFLD。通过遗传或药物抑制手段可以降低乳酸水平、减少脂质积累并减轻肝脏损伤。

结论

我们发现了一个由乳酸–H4K16la–PDK4组成的轴，该轴驱动代谢重编程并促进MAFLD的发展。针对PDK4可能成为治疗MAFLD/MASH的有效策略。

图形摘要