选择合理的对比指标：筛查结肠镜试验中“患病率偏倚”的方法学澄清

《European Journal of Epidemiology》：Choosing a sensible contrast makes “prevalence bias” irrelevant in screening colonoscopy trials

为解决筛查结肠镜随机对照试验中因基线患病个体导致的“患病率偏倚”争议，研究人员通过理论论证与数据模拟，提出在罕见结局条件下，风险差（Risk Difference）因具备“ doomed-selection stability ”特性，可免受患病率偏倚影响。该研究为筛查试验效应量选择提供了方法学依据，强调风险差在公共卫生决策中的实用性。

　　

在结直肠癌防控领域，筛查结肠镜被证实能降低疾病发生率，但其效果规模一直存在争议。北欧结直肠癌倡议（NordICC）试验显示，受邀接受结肠镜筛查组在10年内结直肠癌风险比（Risk Ratio, RR）为0.82，低于既往观察性研究的估计值。这一差异引发了对试验方法学的深入讨论，其中核心争议点在于“患病率偏倚”（prevalence bias）——即部分参与者在基线时已患有未被发现的结直肠癌，筛查无法对这部分人群产生预防作用，可能导致效应被低估。

为解决这一争议，瑞士洛桑联邦理工学院和德国不来梅大学的研究团队在《European Journal of Epidemiology》发表论文，通过理论推导和数值模拟，论证了在特定条件下，风险差（Risk Difference, RD）作为效应量指标对患病率偏倚具有稳定性。研究指出，当结局事件罕见（如结直肠癌10年发生率低于1.5%）且基线患病者在两组中分布均匀时，排除这些“ doomed ”（注定发病）个体不会显著改变风险差的估计值。这一性质被称为“ doomed-selection stability ”，源于风险差在罕见病条件下可近似转化为生存比（Survival Ratio）的数学特性。

关键方法概述

研究基于Brenner等对NordICC试验的再分析数据，比较了不同基线患病率假设下风险比、风险差和生存比的变化。通过理论证明与模拟实验，验证了风险差在排除 doomed 个体后的稳定性，并讨论了假设违反（如非完美诊断、竞争风险）对结果的影响。

研究结果

风险差在不同患病率场景下保持稳定

通过重新计算Brenner等人提出的五种基线患病率场景（从理论最小值到最大值），研究发现尽管风险比在0.48至0.82间大幅波动，风险差始终稳定在-0.22个百分点，生存比均为1.0022。这表明，无论是否排除基线患病个体，风险差估计值一致。

稳定性源于 doomed-selection 的数学特性

理论分析表明，生存比在排除 doomed 个体后保持不变，而风险差在罕见事件条件下可表示为生存比的函数，因此具备近似稳定性。这一结论成立的前提是：随机化确保基线患病者在两组分布均衡，且这些个体在研究期间必然被诊断（ doomed 假设）。

假设违反的敏感性分析

若 doomed 假设不成立（如对照组中部分基线患病者未被诊断），风险差可能发生偏移。但作者指出，在长期随访、低竞争风险背景下，该假设较为合理。

结论与意义

本研究澄清了筛查试验中患病率偏倚争议的本质：选择风险比作为效应量时，基线患病个体的存在会导致估计值敏感波动；而风险差因其数学稳定性，更适用于公共卫生决策场景。这一发现不仅支持了NordICC试验原始分析中强调绝对风险差异的做法，也为其他预防性干预的效应评估提供了方法学参考。此外，研究提出的“ doomed-selection stability ”概念为因果推断中的选择偏倚问题提供了新视角，鼓励在罕见病研究中优先使用风险差指标。