综述：双酚A对人类内分泌功能及健康影响的研究综述

《Discover Toxicology》：Effects of Bisphenol-A on human endocrine function and health outcomes: a review

本综述系统阐述了环境内分泌干扰物双酚A（BPA）通过雌激素受体（ERα/ERβ）、G蛋白偶联雌激素受体（GPER）等多靶点干扰激素信号通路，引发生殖、神经发育及代谢异常的低剂量效应。文章强调BPA替代物（BPS/BPF）潜在风险，呼吁基于表观遗传（DNA甲基化）等机制研究完善监管策略，为生命健康风险防控提供关键科学依据。

　　

1 Introduction

双酚A（Bisphenol A, BPA）作为聚碳酸酯塑料和环氧树脂的合成单体，广泛存在于食品容器、饮用水瓶等日用品中。人类暴露水平惊人，超过90%人群尿样中可检测到BPA残留。其内分泌干扰作用（Endocrine-Disrupting Chemicals, EDCs）主要通过模拟或拮抗雌激素（如与ERα/ERβ结合）、干扰雄激素/甲状腺激素通路实现，甚至低剂量暴露即可诱发表观遗传修饰（如DNA甲基化改变），产生跨代效应。

1.1 Endocrine disruption by Bisphenol-A

BPA通过与雌激素受体（ERα/ERβ）、雄激素受体、甲状腺激素受体及芳烃受体等多靶点互作，触发基因组与非基因组信号通路（如MAPK/ERK）。值得注意的是，BPA对发育中大脑的神经分化、突触形成具有特殊敏感性，可能通过GPER介导的快速信号 cascades 影响社会行为与焦虑表现。

1.2 Impact on hormones and their receptors

BPA可干扰下丘脑-垂体-性腺/甲状腺轴激素平衡。其对雌激素的模拟活性（亲和力为雌二醇的1/1000）可能促进芳香化酶表达，升高雌二醇水平；同时通过抗雄激素作用降低睾酮合成关键酶活性，并抑制甲状腺激素T₄/T₃转化。

1.3 Effects on brain development and function

小鼠胚胎期暴露BPA可导致海马CA1区树突棘密度降低，斑马鱼模型中发现神经系统相关基因表达紊乱。这些改变与DNA甲基化异常相关，可能解释自闭症、多动症等神经行为缺陷的发病机制。

1.4 Low-dose effects of BPA

传统毒理学的高剂量外推模型难以预测BPA的低剂量（人类暴露水平）效应。研究显示其剂量-反应曲线呈非单调性，例如孕期低剂量暴露即可引起后代海马神经元形态持久性改变。

1.5 Sex-specific differences in BPA's effects

性别差异显著：雄性大鼠更易出现空间记忆损伤，而雌性后代体重增加更明显。这种差异可能与性激素反馈机制、肝脏代谢酶活性及GPER信号通路的性别特异性调控有关。

1.6 Exposure to BPA and obesity

BPA通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）等脂肪生成转录程序，促进脂质积累。人群研究提示尿BPA浓度与肥胖、胰岛素抵抗正相关，动物实验进一步证实其可改变肠道菌群-胆汁酸代谢轴，加剧代谢综合征风险。

2 Regulation of BPA

欧盟、中国等地区已禁止婴儿奶瓶中使用BPA，但美国仅限制婴幼儿用品。每年超百吨BPA进入环境，其替代物BPS/BPF的内分泌干扰活性相似，亟待完善风险评估体系。

3 Exposure routes and human biomonitoring

主要暴露途径为食入（容器溶出）、吸入和皮肤接触。BPA在环境中持久存在，且其葡萄糖醛酸化代谢产物虽无内分泌活性，但原型化合物的生物累积效应仍需警惕。

3.2 Effects on reproductive hormones in females

BPA干扰GnRH脉冲分泌，导致FSH/LH比例失衡，引发排卵障碍、子宫内膜异位症。

3.3 Effects on reproductive hormones in males

Leydig细胞功能障碍是BPA抑制睾酮合成的关键机制。同时，甲状腺激素紊乱（如FT₄降低）会进一步恶化精子质量。

3.4 Effects on thyroid hormones

BPA竞争性结合甲状腺激素转运蛋白Transthyretin，加速T₄排泄，并抑制脱碘酶Dio2活性，导致组织局部T₃缺乏。

3.5 Effects of bisphenol on membrane receptors

GPER介导的cAMP/PKA和PLC→PKC信号通路是BPA快速非基因组作用的核心，可调控免疫因子（如IL-10）分泌及肿瘤细胞迁移。

4 Metabolic disorders

BPA通过胰岛素受体底物（IRS）磷酸化抑制胰岛素信号传导，并降低脂联素分泌，共同促进糖脂代谢紊乱。

5 Conclusion

BPA及其替代物的多靶点内分泌干扰效应需结合表观遗传学、代谢组学等前沿技术深化机制研究。建议推动基于易感人群（如孕妇、儿童）的低剂量暴露限值制定，并开发新型安全材料以阻断暴露链条。