综述：神经退行性疾病中线粒体功能障碍、病理生理学及治疗前景的综述

《Discover Neuroscience》：A review of mitochondrial dysfunction, pathophysiology and therapeutic prospects in neurodegenerative diseases

本综述深入探讨了线粒体功能障碍在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病中的核心作用。文章系统阐述了线粒体在能量代谢（ATP生成）、钙稳态（Ca2+）和活性氧（ROS）平衡中的关键功能，及其功能障碍如何通过氧化磷酸化（OXPHOS）受损、线粒体动力学失衡、线粒体自噬缺陷等机制驱动神经元死亡。作者强调了针对线粒体通路（如PGC-1α、PINK1/Parkin）的新型治疗策略前景，并指出未来研究需转向多靶点联合干预及个性化医疗。

　　

引言

神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS），是全球日益严峻的健康挑战。尽管这些疾病的临床特征和特定的蛋白聚集物不同，但它们共享一个共同的病理组成部分：显著的线粒体功能障碍。这种功能障碍不仅是蛋白质错误折叠的后果，更是疾病病理的起始触发因素和关键放大器，导致自我强化的细胞损伤循环，最终引发神经元死亡。大脑仅占体重的2%，却消耗身体约20%的氧气，并主要依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）来产生ATP，这使得神经元特别容易受到线粒体功能障碍的影响。

线粒体在神经健康中的功能

神经元具有特殊的生物能量需求，其广泛树突、长轴突和持续的突触活动需要持续的ATP生产，使得线粒体对神经元的存活至关重要。这种依赖性体现在三个相互关联的机制上：生物能量能力、钙缓冲和氧化还原稳态。任何单一途径的功能障碍都会危及其他途径，形成自我强化的循环，驱动神经退行性变。

神经元对氧化代谢的依赖使其特别容易受到线粒体功能障碍的影响。与外周组织不同，神经元主要依赖有氧代谢通过氧化磷酸化和电子传递链（ETC）复合物I-V产生ATP。当线粒体功能下降时，这种依赖构成了显著的脆弱性。神经退行性疾病中的能量缺陷反映了ATP产生的减少以及对神经元通讯和存活至关重要的代谢框架的显著崩溃。疾病模型的研究一致表明，生物能量衰竭先于可观察到的神经元损失，表明能量剥夺是起始因素而非次要效应。

线粒体钙调节是连接细胞器功能与神经元健康的另一个关键因素。线粒体通过单向转运体（uniporter）吸收Ca²⁺，这是一种钙激活通道，当胞质钙水平升高时促进Ca²⁺快速进入基质。释放过程则利用Na⁺/Ca²⁺交换器，其动力学远慢于摄取过程。这种时间差使得线粒体能够作为动态缓冲器，维持低静息钙水平，同时在神经元活动期间快速吸收钙，并在恢复期间逐渐释放。其生理效应显著：线粒体内钙影响有氧ATP合成、突触传递、细胞器运输、核信号级联，并重要的是设定了促凋亡因子释放的阈值。当钙稳态因能量崩溃、氧化损伤或线粒体问题而被打乱时，神经元就失去了一个关键的调节机制，导致多个细胞领域同时出现功能障碍。这种相互关联阐明了钙调节紊乱在各种神经退行性疾病中的突出作用，尽管它们的病因不同。

线粒体影响的第三个方面来自活性氧（ROS）的产生和解毒。线粒体是细胞内ROS的主要来源，但它们也充当ROS的汇，以消耗其还原当量为代价利用活性物种。在生理条件下，ETC中0.2-2%的电子过早地与氧反应，产生超氧化物和过氧化氢，而不是完成转移序列。复合物I说明了这种双重性，因为从NADH到辅酶Q的电子转移可以在基质中的IQ（辅酶Q结合）和IF（FMN）位点产生ROS。细胞通过分层防御系统减轻氧化应激，这些系统包括酶促抗氧化剂（如过氧化氢酶和超氧化物歧化酶）、非酶促清除剂（如谷胱甘肽和胆红素）以及涉及血红素加氧酶-1、铁蛋白、血浆铜蓝蛋白和谷胱甘肽转移酶的间接保护机制。ROS生成与中和之间的平衡决定了活性物种是作为生理信号分子还是有害剂发挥作用。临床前研究显示了针对此平衡的抗氧化干预措施的潜在益处。然而，将这些结果转化为对人类有效的治疗方法仍然是一个挑战。抗氧化剂试验持续缺乏成功表明，仅仅靶向ROS是不够的；相反，治疗方法应侧重于产生过量氧化物种的根本线粒体功能障碍。

线粒体通过整合能量、钙调节和氧化还原功能，作为细胞命运的关键调节者，从而影响凋亡途径。这些细胞器在内在和外在凋亡途径中都起着关键作用。内在途径，也称为线粒体或Bcl-2调节途径，独立于受体激活而运作。它响应细胞内应激源，如DNA损伤、内质网应激、缺氧、过量胞质钙、微管破坏和生长因子剥夺。外在途径由死亡受体与肿瘤坏死因子超家族的细胞外配体（如Fas配体和TNF相关凋亡诱导配体）结合而启动。这些配体与包括TNFR-1、TNFR-2、Fas、TRAILR1和TRAILR2在内的受体结合。尽管机制不同，但两条途径最终都汇聚于线粒体以执行死亡程序，突出了这些细胞器在决定神经元存活中的关键作用。这种汇聚强调了一个重要的见解：无论初始损伤是什么，线粒体的完整性最终决定了神经元是存活还是经历凋亡。

神经退行性疾病中的线粒体功能障碍

线粒体功能障碍，作为神经退行性变的结果和原因，从根本上改变了我们对疾病发病机制的理解。越来越多的证据表明，线粒体损伤通过多种相互关联的机制主动驱动神经元死亡。这些机制并非独立运作，它们的相互作用产生了超越个体缺陷总和的突现特性。这解释了针对单一途径的干预措施经常失败的原因，而多方面的方法则显示出更大的成功潜力。

受损的氧化磷酸化是线粒体病理发生的关键机制。在受影响的神经元中，显著的ATP耗竭与复合物I和复合物IV活性的缺陷相关。能量后果不仅限于简单的代谢不足，随着ATP水平下降，能量依赖的过程如神经递质释放、离子梯度维持和突触可塑性会依次崩溃，最终在明显的细胞死亡发生之前就使神经元功能失调。此外，受损的电子传递系统在ATP产生减少的同时，矛盾地增加了ROS的产生。这导致了一个恶性循环，其中氧化损伤加剧了OXPHOS组件的损伤，从而使能量衰竭和氧化应激持续存在。呼吸链复合物与线粒体DNA（mtDNA）的空间接近使得mtDNA特别容易受到ROS诱导的损伤，从而建立了另一个自我强化的病理循环。

在神经退行性变的背景下，线粒体DNA占据了一个异常脆弱的位置。由于其靠近产生ROS的呼吸链、缺乏保护性组蛋白以及缺乏足够的修复机制，mtDNA比核DNA更容易受到氧化损伤。随着年龄和疾病的进展，遗传性和获得性突变都会积累，主要影响编码OXPHOS组件和其他线粒体功能的基因。这些突变在功能缺陷变得明显之前可能达到相当高的异质性水平，这由于神经元中mtDNA的高拷贝数而引入了额外的复杂性。这使得早期诊断变得复杂，并使病理能够在未被检测到的情况下进展。神经退行性疾病通常在晚年表现出来，尽管存在数十年的亚临床分子病理，这可能归因于突变积累与表型表现之间的时间延迟。

线粒体动力学，涉及持续的裂变和融合过程，对神经元健康至关重要。平衡的动力学使线粒体能够在神经元内有效分布，交换内容物以解决局部缺陷，并分离受损组件以进行降解。被打乱的动力学从根本上破坏了这些适应性功能。融合减少导致碎片化、孤立的线粒体无法共享重要组件或遗传物质，而过度裂变则导致去极化细胞器，共同加剧细胞应激。这种不平衡在神经元中尤其有害，因为其复杂的结构和独特的能量需求需要精心协调的线粒体定位。对疾病模型中靶向裂变和融合机制的基因操作和药理剂的广泛探索表明，动力学治疗性调节是一种可行但复杂的干预策略。

线粒体自噬，即线粒体的选择性自噬，通过消除受损细胞器以防止其积累和保护细胞功能，是一种重要的质量控制机制。神经退行性疾病中常见的线粒体自噬失败导致功能失调的线粒体持续存在和增殖，这些线粒体产生过量的ROS且不能满足能量需求。PINK1/Parkin通路是研究最深入的线粒体自噬机制。当线粒体受损时，PINK1在外膜上积累并招募E3泛素连接酶Parkin来标记有缺陷的细胞器以进行自噬降解。影响该通路的突变，尤其是在家族性帕金森病中常见的突变，允许受损线粒体积累，从而将受损的质量控制与神经元毒性联系起来。这些相互关联的机制形成了一个病理网络，其中一个区域的功能障碍会影响其他区域。增加的ROS损害mtDNA，破坏OXPHOS并产生更多ROS。动力学的改变降低了线粒体自噬效率，而无效的线粒体自噬允许功能失调的线粒体积累并扰乱正常过程。能量缺陷阻碍钙缓冲，而钙超载诱导线粒体通透性转变，导致促凋亡因子释放。理解这些复杂的相互关系对于制定有效的治疗策略至关重要，因为干预措施需要同时针对多个病理节点，而不是专注于孤立的缺陷。

最近的治疗进展展示了对问题的全面理解，新策略同时针对线粒体功能障碍的各个方面。在临床前模型中，结合线粒体自噬增强剂、动力学调节剂和靶向线粒体的抗氧化剂显示出巨大潜力。能够同时调节多种线粒体途径的植物次生代谢物是一个有前景的进一步研究领域。值得注意的是，小分子设计的进步已经产生了能够穿过血脑屏障并在受影响神经元的功能失调线粒体中选择性积累的化合物。这些靶向干预措施标志着超越了以前的单一路径方法的重大进步，为理解线粒体复杂性将带来有效疗法提供了乐观态度。当前的挑战是针对特定疾病确定需要靶向的适当机制组合，这需要检查整个神经退行性疾病谱系中线粒体功能障碍的独特表现。

疾病特异性的线粒体功能障碍表现

虽然上述机制在各种神经退行性疾病中起作用，但每种疾病通过特定的分子途径独特地靶向线粒体的脆弱性。这种特异性源于定义每种疾病的独特蛋白质病变、基因突变和解剖脆弱性。理解这些疾病特异性机制对于创建靶向干预措施至关重要，因为对一种疾病有效的治疗策略可能对另一种无效甚至有害。比较分析揭示了共享原则和重要区别，这些应指导治疗设计。

阿尔茨海默病（AD）说明了疾病特异性蛋白质如何通过各种汇聚机制破坏线粒体完整性。AD是最常见的痴呆类型，严重影响老年人的健康和寿命。其特征是细胞外淀粉样蛋白-β（Aβ）在老年斑中沉积和过度磷酸化tau蛋白在神经纤维缠结中积累，导致显著的突触和神经元损失。两种病理蛋白直接与线粒体相互作用，对细胞器功能产生综合影响。Aβ肽在线粒体膜上积聚，导致膜损伤、ROS产生增加和ATP耗竭，而过度磷酸化tau蛋白破坏氧化磷酸化并加剧氧化应激。对线粒体的这些直接影响与更明显的斑块和缠结病理特征同时发生，甚至可能先于它们。

Aβ和tau对线粒体运输的影响揭示了一种神经元功能障碍的微妙机制。神经元依赖沿轴突和树突的双向线粒体运输来满足变化的能量需求。驱动蛋白家族蛋白，尤其是KIF5，负责向末梢的顺向运输，而动力蛋白则实现向胞体的逆向运输。寡聚Aβ减少线粒体运动性，影响双向运动与静止线粒体的比例，对顺向运输的影响更为显著。Tau通过两种机制加剧这些缺陷：其与微管的有害相互作用阻碍线粒体运动，并激活GSK-3β，这是顺向轴突运输的关键负调节因子。重要的是，即使是低水平的Aβ，与病理改变的tau结合时，也会显著破坏线粒体运输和功能。这种错误折叠蛋白质之间的协作，被描述为“分开行进但共同打击”，造成了运输缺陷，使远端轴突和突触区室缺乏功能性线粒体，在广泛的神经元死亡之前就引发局部能量衰竭。

帕金森病（PD）揭示了线粒体质量控制的遗传性破坏如何引发选择性神经元脆弱性。这种晚年神经系统疾病表现为运动迟缓、全身性运动障碍以及非运动症状，包括嗅觉丧失、睡眠障碍、情绪改变、流涎过多、便秘和REM睡眠行为障碍。虽然PD的病因尚不完全清楚，但线粒体功能障碍，特别是复合物I缺陷，占有显著地位。观察到复合物I抑制剂如鱼藤酮和MPTP能诱导帕金森样症状并促进α-突触核蛋白聚集，强烈暗示线粒体损伤在疾病发病机制中的作用。

PINK1-Parkin通路说明了质量控制的失败如何驱动疾病。线粒体受损后，PINK1在外膜上积累，招募E3泛素连接酶Parkin标记有缺陷的细胞器以进行线粒体自噬降解。这些基因的突变是家族性PD最常见的遗传原因之一，破坏了这种监视系统，允许受损线粒体积累并产生神经毒性水平的ROS。复合物I缺陷通过同时损害电子传递和 dramatically 增加ROS产生来加剧这种病理。由此产生的氧化应激损伤mtDNA和蛋白质，启动了另一个自我强化的功能障碍循环。当ATP耗竭和ROS积累达到临界阈值时，凋亡程序被启动，导致帕金森病标志性的选择性多巴胺能神经元损失。多巴胺代谢的促氧化特性以及这些神经元的高代谢需求可能反映了多巴胺能脆弱性的特异性。

亨廷顿病（HD）证明了一个单一突变蛋白如何通过多种机制系统地瓦解线粒体功能。这种总是致命的遗传性疾病由突变亨廷顿蛋白引起，该蛋白破坏钙稳态和线粒体能量代谢，其特征是进行性认知衰退和不受控制的运动。突变亨廷顿蛋白（mHTT） profoundly 改变了裂变-融合平衡，从而显著改变了线粒体动力学。促融合蛋白，如MFN1、MFN2和OPA1，被显著下调，而促裂变蛋白DRP1和FIS1被上调。这种不平衡降低了运动性并导致过度的线粒体碎片化，剥夺了细胞区域的功能性细胞器。正常的动态平衡被打乱，导致线粒体伸长和碎片化，使细胞健康处于危险之中。与AD（多种病理蛋白汇聚于线粒体）或PD（质量控制基因失败）不同，HD是一个单一显性突变如何通过多效性效应 orchestrate 全面线粒体功能障碍的主要例子。

肌萎缩侧索硬化症（ALS）展示了另一种模式：由于突变，原本具有保护作用的蛋白质转变为线粒体毒素。作为最常见的运动神经元疾病，ALS逐渐破坏上、下运动神经元，导致肌肉无力和呼吸衰竭。虽然确切的病因仍然难以捉摸，但基因突变、兴奋性毒性、氧化应激和线粒体功能障碍都参与了发病机制。SOD1（通常是一种抗氧化酶）和TDP-43（一种DNA/RNA结合蛋白）的突变尤其具有指导意义。当突变SOD1错误定位到线粒体时，它会破坏细胞器动力学并通过损害顺向和逆向线粒体运输产生氧化损伤。TDP-43聚集同样损害线粒体功能，导致碎片化和生物能量衰竭，因为细胞器被困在胞体中而不是分布到远端运动神经元突起。保护性蛋白质转变为病理制剂说明了神经退行性疾病如何利用正常的细胞机制，将防御机制转变为负担。

这些疾病特异性模式揭示了一个关键原则：虽然线粒体功能障碍代表了神经退行性变的一个共同途径，但通往功能障碍的路径存在显著差异。AD的特点是蛋白质聚集体直接攻击线粒体并阻断其运动；PD涉及失败的质量控制，允许受损细胞器持续存在；HD证明了一个单一突变蛋白如何系统地瓦解线粒体结构；ALS显示了保护性蛋白质转变为线粒体毒素。这种机制上的多样性要求同样多样化的治疗方法——对PD有效的增强线粒体自噬的策略可能对纠正AD中的运输缺陷无关紧要，而调节HD动力学的干预措施需要与解决ALS中突变蛋白毒性不同的靶点。认识到这些区别将为治疗开发提供信息，如果干预措施要从有希望的临床前结果迅速转化为临床疗效。

新兴见解与治疗策略

认识到线粒体功能障碍是神经退行性疾病的共同病理特征，已将治疗开发重新导向针对共享生物能量脆弱性的策略。主要出现了三种方法：增强线粒体生物发生、减少氧化损伤、调节线粒体动力学以及纠正遗传性线粒体缺陷。将机制理解转化为临床疗效具有挑战性，需要仔细评估这些方法的潜力和局限性。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）是调节线粒体生物发生的核心，其失调与亨廷顿病、阿尔茨海默病和帕金森病相关。PGC-1α共激活转录因子，包括核呼吸因子（NRF-1/2）和雌激素相关受体α（ERRα），以调节线粒体基因表达、氧化磷酸化和mtDNA复制。AMP激活蛋白激酶（AMPK）通过磷酸化增强PGC-1α活性，而sirtuin 1（SIRT1）通过去乙酰化改善其转录功能。这种调节带来了治疗挑战，因为代谢紊乱（如高葡萄糖和高脂肪条件）以及环孢素A等试剂显著抑制PGC-1α功能。这表明治疗窗口可能比临床前模型所示的更窄。

多种化合物显示出影响该通路的能力。白藜芦醇激活SIRT1并增强PGC-1α转录活性，而二甲双胍通过AMPK激活刺激PGC-1α并减少ROS产生。雷帕霉素通过AMPK依赖性机制影响该通路并减少神经炎症。PPAR激动剂，包括非诺贝特、苯扎贝特和罗格列酮，提供了一种替代方法，罗格列酮促进PGC-1α核转位并保护神经元免受氧化损伤。这些重新利用的化合物表现出多药理学，使得难以确定神经保护作用是否源于PGC-1α调节还是脱靶活性。将剂量方案从临床前模型转化是一个有争议的问题，特别是对于像白藜芦醇这样生物利用度存在显著挑战的化合物。

氧化应激假说导致了重要的抗氧化剂研究；然而，这项工作突显了一个令人担忧的趋势：机制上的合理性并不能确保治疗成功。在AD模型中，补充辅酶Q10和硫辛酸改善了ATP产生和超氧化物歧化酶水平，同时降低了载脂蛋白E和淀粉样蛋白-β片段，以及减少了磷酸化tau和神经炎症。类胡萝卜素减少氧化应激和炎症，同时降低疾病相关蛋白。多酚化合物如白藜芦醇、姜黄素和花青素保护 against 兴奋性毒性和氧化损伤，通过各种机制防止细胞死亡。鉴于多酚具有穿过血脑屏障的既定能力，进一步研究含有这些多酚的植物提取物在神经退行性疾病管理中可能具有前景。

在PD中，维生素E和C以及辅酶Q10改善了突触功能障碍并减少了神经炎症。α-硫辛酸解决了线粒体损伤，而白藜芦醇通过Nrf2通路激活促进寿命延长。查尔酮衍生物AN07和新型合成抗氧化剂KMS99220激活Nrf2信号，增加谷胱甘肽水平，并减少α-突触核蛋白聚集。在ALS中，姜黄素抑制SOD1纤维化，而表没食子儿茶素没食子酸酯防止SOD1错误折叠。此外，化合物如非瑟酮、原儿茶酸和合成黄酮类化合物Proxison提高了存活率和运动功能。

尽管临床前疗效记录良好，但神经退行性疾病中的抗氧化剂试验常常未能达到预期。这可能表明氧化应激假说过于简化：ROS不仅作为有害剂，而且作为关键的信号分子，完全抑制它们可能会无意中破坏细胞稳态。此外，全身性抗氧化剂的给药可能无法在线粒体、内质网和突触末端等关键亚细胞区室中达到足够的浓度，尤其是在干预可能有利的关键时刻。该领域必须从基本的清除方法推进到能够维持生理氧化还原信号同时选择性中和有害氧化损伤的策略。

线粒体持续经历裂变和融合循环以管理其形态、分布和质量控制。这些动力学在细胞代谢、稳态和应激反应中起着至关重要的作用。然而，核心 machinery 蛋白的突变可能导致神经退行性、代谢性和遗传性疾病的发生或恶化。动力蛋白相关蛋白1（Drp1）通过形成环状结构促进线粒体分裂。裂变过程对质量控制至关重要，因为它使得受损细胞器能够被线粒体自噬清除。然而，过度裂变可能导致氧化应激、ATP耗竭并最终导致细胞死亡。选择性Drp1抑制作为重新平衡线粒体动力学的一种手段引起了兴趣，但治疗乐观情绪应受到生物学复杂性的调节。裂变和融合之间的理想平衡可能在神经元亚型、代谢条件和疾病阶段之间有所不同。广泛抑制可能会无意中破坏保护 against 线粒体功能障碍的质量控制机制。

基因疗法通过解决由基因突变或获得性损伤引起的线粒体功能障碍，为代谢、神经和年龄相关疾病提供了潜在治疗方法。线粒体的双膜结构对腺相关病毒（AAVs）等传统病毒载体提出了挑战，需要替代治疗策略。线粒体DNA（mtDNA）母系遗传，具有有限的修复机制且每个细胞有多个拷贝，这带来了独特的治疗机遇和挑战。

一种方法利用异质性，即细胞中突变和健康mtDNA共存。靶向线粒体的核酸酶，包括转录激活因子样效应物核酸酶（TALENs）和修饰的CRISPR/Cas9系统，选择性降解突变mtDNA，从而促进异质性向功能性mtDNA转变。锌指