综述：探索化脓性汗腺炎瘙痒的病理生理学、负担和管理：一篇叙述性综述

《Current Dermatology Reports》：Exploring the Pathophysiology, Burden, and Management of Itch in Hidradenitis Suppurativa: A Narrative Review

本综述系统梳理了化脓性汗腺炎（HS）中瘙痒这一常见但未被充分认识的症状的最新研究进展。文章深入探讨了其复杂的病理生理机制，涉及免疫失调、肥大细胞（MC）活化、神经敏化及局部刺激等多因素交互作用，并强调了瘙痒与疾病严重程度（如Hurley分期）及生活质量（QoL）受损的显著相关性。同时，综述汇总了包括克林霉素、bimekizumab、apremilast等在内的多种局部和系统疗法在改善HS相关瘙痒方面的证据，呼吁临床重视瘙痒的评估与管理。

　　

引言

化脓性汗腺炎（Hidradenitis Suppurativa, HS）是一种慢性炎症性皮肤病，以结节、脓肿、窦道和瘢痕形成为特征，对患者的生活质量（Quality of Life, QoL）产生深远影响。瘙痒是HS的一个常见症状，尽管研究显示其患病率高且对QoL有负面影响，但长期以来常被忽视。据报道，瘙痒影响35%至82.6%的HS患者，在一项调查中，瘙痒被列为仅次于疼痛、分泌物和恶臭的第四大困扰症状。与特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）、银屑病等皮肤病类似，HS相关的瘙痒也与睡眠质量差和共病精神疾病风险增加相关。尽管瘙痒在HS中普遍存在，但其机制、临床特征和管理的研究仍显不足，迫切需要专门的研究来更好地界定其病理生理学并指导有效的治疗策略。本文旨在综述当前关于HS瘙痒的流行病学、病理生理学、特征、相关心理社会负担及管理的文献。

HS瘙痒的病理生理学

关于HS瘙痒的病理生理学有几种假说，其很可能由多种因素的复杂相互作用驱动。瘙痒主要由C型、小的无髓鞘感觉神经纤维（C纤维）介导，这些纤维被各种环境因素激活，包括神经递质、炎症和物理刺激。例如，在AD中，频繁暴露于炎症介质（如细胞因子或肥大细胞）会诱导C纤维敏化，导致瘙痒感。搔抓行为会引发进一步的炎症，从而加剧“瘙痒-搔抓”循环。HS瘙痒的病因可能是多因素的，源于免疫细胞活化、神经敏化和外部皮肤刺激等因素的组合。

肥大细胞（Mast Cells, MC）是AD和银屑病瘙痒的重要介质。与来自非HS对照者的皮肤样本相比，HS病变中MC的患病率和活性更高。对早期（n=10）和慢性（n=6）HS病变以及HS患者病灶周围皮肤（n=8）的活检显示，MC浓度显著高于非HS患者的正常皮肤活检（n=4），其中慢性HS病变中水平最高。一项前瞻性横断面研究报道，与非HS对照组（n=3）相比，HS患者（n=9）皮肤样本中某些MC标志物水平更高，包括类胰蛋白酶、白细胞介素31（Interleukin-31, IL-31）和单核细胞趋化蛋白-1（Monocyte Chemoattractant Protein-1, MCP-1）。这些标志物的浓度与数字评定量表（Numerical Rating Scale, NRS）瘙痒评分显著相关。一项针对99名Hurley II期和III期HS患者的多中心队列研究发现，37%（37/99）的患者免疫球蛋白E（Immunoglobulin-E, IgE）水平升高（IgE≥100 IU/mL），这提出了高IgE水平可能触发肥大细胞脱颗粒并导致HS剧烈瘙痒的理论。尽管嗜酸性粒细胞尚未被明确与HS瘙痒相关联，但一项评估HS患者血液样本的研究显示，与成熟嗜酸性粒细胞相比，未成熟嗜酸性粒细胞水平更高，表明这些细胞在这些患者中更新更快。此外，HS患者的嗜酸性粒细胞比对照组产生更多的炎症介质，如CC趋化因子配体4（C-C Motif Chemokine Ligand 4, CCL-4）和腺苷脱氨酶（Adenosine Deaminase, ADA）。

HS中的炎症和瘙痒也被理论认为遵循银屑病样的免疫反应模式，涉及辅助性T细胞17（T helper 17, Th17）/3型固有淋巴细胞（Type 3 Innate Lymphoid Cell, ILC3）通路以及细胞因子白细胞介素17（IL-17）、白细胞介素22（IL-22）和肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-alpha, TNF-α）。最近一项研究表明，在咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型中，背根神经节上IL-17受体表达上调，导致瘙痒增加；敲除该受体后，小鼠行为学分析显示瘙痒显著减少。Navrazhina等人的研究证明，与健康对照组相比，HS患者（n=8）皮肤活检中的信使核糖核酸（messenger Ribonucleic Acid, mRNA）水平显著升高。因此，IL-17及其受体的上调可能以类似于银屑病瘙痒的方式促进HS瘙痒。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian Target of Rapamycin, mTOR）信号通路已知参与AD和银屑病的瘙痒，在HS病变皮肤中也观察到mTOR表达增加，因此它也可能与HS瘙痒有关。炎症趋化因子标志物CCL-26与其他瘙痒性皮肤病相关，最近被证明在HS中表达上调，可能有助于指示瘙痒严重程度。所有这些过程很可能都参与了HS瘙痒的发生，需要进一步研究来完全阐明其病理生理学。

HS的复发性和炎症性导致形成粗厚的绳索状瘢痕。尽管缺乏专门研究HS相关瘢痕瘙痒的研究，但一般而言，瘢痕形成，特别是肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩，与瘙痒有关。一项针对28名瘢痕疙瘩患者的对照研究报道，86%（24/28）的患者有瘙痒；而一项针对132名非洲黑人瘢痕疙瘩患者的横断面研究发现瘙痒患病率更高，达95%（114/132）。一项评估肥厚性烧伤瘢痕瘙痒的研究发现，瘢痕较厚的患者NRS瘙痒评分更高；一项针对近期和长期成人烧伤幸存者的多队列研究显示，烧伤患者出院时瘙痒患病率很高（93%），并且在4-10年后仍持续存在（44%）。瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕的形成被认为受与HS病变相似的细胞和免疫过程影响；因此，HS瘢痕形成很可能导致瘙痒。

外部因素如分泌物、汗液以及长期接触敷料和绷带也可能起作用。一项对233名患者的横断面研究发现，在单变量分析中，瘙痒严重程度与引流瘘管数量呈正相关（r=0.29±0.12；p=0.02），表明严重HS中引流病变的存在可能促进瘙痒。此外，HS患者，尤其是那些有大量分泌物的患者，高度接触外用产品和敷料。一项对23名HS患者（5名男性，18名女性）进行标准和扩展斑贴试验的研究发现，与非HS患者相比，HS患者对季铵盐-15（14.3% vs. 2.7%；p=0.020）和六氢-1,3,5-三（2-羟乙基）三嗪（10.0% vs. 1.5%；p=0.037）的阳性反应率显著更高。这两种都是常见于化妆品、粘合剂和肥皂中的甲醛释放剂，HS患者可能接触更多。反复接触某些材料和产品可能因变应性接触性皮炎导致部分HS患者出现瘙痒，可考虑进行斑贴试验以识别潜在诱因。

瘙痒表征的挑战

评估HS患者的瘙痒具有挑战性，因为患者对瘙痒的感受差异很大。在一项103名HS患者的队列中，瘙痒被描述为灼烧感（46.5%）、刺痛感（25.6%）、麻刺感（18.6%）、拉扯感（16.3%）和针刺感（14.0%）。区分瘙痒和疼痛也可能很困难。一项对110名HS患者的研究使用Pain-DETECT问卷将参与者按患有神经病理性疼痛的可能性（不太可能、可能、很可能）进行分类。研究发现，很可能患有神经病理性疼痛的患者组瘙痒严重程度更高，提示HS瘙痒与神经病理性疼痛之间存在联系。瘙痒也可能是前驱症状，预示着HS活动性即将增加。一项对72名患者的调查发现，20%的患者在出现炎性结节或脓肿之前会经历局部瘙痒。此外，一项对21名患者的定性调查显示，患者将瘙痒描述为HS的早期症状，有时在HS发作前出现。

瘙痒的存在和程度也随人口统计学和疾病相关因素而变化。几项研究证明了瘙痒与疾病严重程度之间的相关性。一项对856名HS患者的调查显示，Hurley II期（47.8%）和III期（43.1%）疾病患者的瘙痒患病率显著高于I期疾病患者（9.2%；p<0.0001）。一项对145名患者的回顾性研究也发现，平均NRS瘙痒严重程度与Hurley分期显著相关（r=0.165；p=0.048）。同样，一项对211名患者的横断面研究发现，NRS瘙痒评分≥3的患者更可能患有Hurley III期疾病和HS病变相关疼痛。Li等人研究表明，在一项257名成人HS患者的研究中，较高的NRS瘙痒评分与Hurley III期疾病显著相关（r=2.23±1.04；p<0.001）；Hurley III期队列的平均NRS瘙痒评分为5.61，而Hurley I期疾病患者为2.95。

其他临床和人口统计学因素也与瘙痒相关。Fernandez等人报道，吸烟者（85.6%）的瘙痒患病率显著高于非吸烟者（72.9%；p<0.0001）。Li等人发现，黑人患者的NRS瘙痒评分高于非黑人患者。患者更常在活动性疖肿（66.5%）、引流窦道（56.8%）、瘢痕（49.9%）和疮面（42.0%）报告瘙痒；开放性粉刺（14.3%）报告瘙痒最少。腹股沟褶皱部和腋下被报告为最常受瘙痒影响的解剖区域。Molina-Leyva等人对233名患者的调查发现，NRS瘙痒评分与女性性别、受累身体区域数量、化脓强度以及共存克罗恩病呈正相关。

HS患者瘙痒的负担

尽管常被忽视，瘙痒增加了HS的疾病负担。一项对233名HS患者的调查发现，瘙痒与皮肤病学生活质量指数（Dermatology Life Quality Index, DLQI）评分呈正相关（r=0.42±0.11；p<0.001）。另一项对103名患者的类似研究也发现NRS瘙痒与DLQI评分呈正相关（r=0.45；p=0.004），印证了这一发现。此外，后一项研究发现，34.9%的患者每天经历瘙痒，并且瘙痒在体力活动、热水、高温和出汗时加重。有趣的是，瘙痒发作被描述为持续时间少于10分钟，大多数（51.2%）患者报告这些发作发生在晚间。一项对421名HS患者的调查还发现，较高的NRS瘙痒评分与较低的EuroQoL-5D指数相关。EuroQoL-5D是一种评估健康状况导致失能的通用指标，已在HS患者群体中得到验证。

HS相关瘙痒也与睡眠质量下降有关。一项研究发现，70%的HS患者报告瘙痒影响他们的睡眠。一项对108名HS患者的研究发现，瘙痒视觉模拟量表（Visual Analogue Scale, VAS）评分较高与雅典失眠量表测量的失眠率较高显著相关；瘙痒严重程度与匹兹堡睡眠质量指数之间未发现显著相关性。尽管瘙痒已被确定为AD和银屑病等其他瘙痒性疾病失眠的影响因素，但评估HS相关瘙痒睡眠负担的研究仍然匮乏。此外，HS相关瘙痒已被证明与抑郁和焦虑严重程度增加显著相关。需要进一步的研究来全面了解瘙痒如何影响HS患者的生活。

纳入瘙痒评估的HS评估工具

随着越来越多的证据表明瘙痒是HS患者的负担性症状，临床医生评估患者瘙痒并在治疗HS时考虑这一症状至关重要。患者报告的瘙痒可以用数字量表进行分级；常用工具包括NRS、VAS和言语评定量表（Verbal Rating Scale, VRS）。NRS和VAS都将瘙痒评为0到10分，而VRS提供从“无瘙痒”到“非常严重瘙痒”的5个分类选项。经过验证的、结合疼痛、分泌物和气味评估瘙痒的诊断工具包括HS症状每日日记（Hidradenitis Suppurativa Symptom Daily Diary, HSSDD）和HS症状问卷（Hidradenitis Suppurativa Symptom Questionnaire, HSSQ）。HSSDD要求患者评估过去24小时内最严重的NRS瘙痒评分，而HSSQ评估过去7天内的总体瘙痒情况。DLQI是用于评估皮肤状况如何干扰患者日常活动（即工作、学习、体力活动和心理健康）的经过验证的工具；然而，它未能直接捕捉瘙痒的影响。相比之下，HS生活质量（Hidradenitis Suppurativa Quality of Life, HiSQOL）调查专门要求患者在过去7天内按0-4分评估瘙痒对QoL的影响。

HS瘙痒的管理

专门针对HS瘙痒管理的研究有限。现有关于治疗HS相关瘙痒的文献大多基于小型研究。然而，有越来越多的局部和全身药物显示出对管理HS瘙痒的有效性。当缺乏HS特异性数据时，可以借鉴治疗其他疾病（如AD和银屑病）瘙痒的经验。以下部分回顾了当前关于在HS相关瘙痒中研究过的治疗方法的证据。

局部药物

克林霉素

外用克林霉素被2019年北美（NA）和2015年欧洲S1指南推荐用于轻中度HS，但关于外用克林霉素对HS瘙痒疗效的文献有限。在一项比较克林霉素-过氧化苯甲酰凝胶和克林霉素洗剂疗效的研究中，10名轻中度疾病患者将两种药物涂抹于对侧受累HS区域。治疗12周后，克林霉素-过氧化苯甲酰凝胶组的NRS瘙痒评分从6降至3，克林霉素洗剂组从5降至3.5；两组间无统计学差异。

锶

锶霜已被证明可以减轻AD和银屑病的瘙痒及其他症状，理论认为其选择性抑制C纤维以带来感觉缓解。最近一项针对50名 mostly Hurley II期和III期HS参与者的研究发现，使用锶霜（根据需要每天多次涂抹）治疗1周后，平均瘙痒评分（0-5分制）从基线的3.80±0.90显著降至2.28±1.50（p<0.001）。在定性反馈中，76%的患者报告总体瘙痒减轻，84%的患者表示会向其他患者推荐该药。60%的患者报告涂抹锶霜时有刺痛感；尽管如此，大多数（66%）经历刺痛的患者表示该药膏提供的止痒效果值得承受此副作用。

薄荷醇

外用薄荷醇是一种植物源性化合物，作用于瞬时受体电位melastatin-8（Transient Receptor Potential Melastatin-8, TRPM8）通道，诱导冷感从而缓解瘙痒。尽管尚无关于薄荷醇对HS诱导瘙痒影响的研究，但北美和欧洲S1治疗指南推荐薄荷醇和TRPM8激动剂用于慢性瘙痒。一项对15名健康志愿者的研究，使用1%组胺凝胶诱导瘙痒，发现使用1%薄荷醇溶液导致总VAS瘙痒评分从260.2±47.3%显著降至42.0±14.4%。一项对41名健康志愿者和19名瘙痒性皮肤病（主要为AD）个体的调查显示，使用含3%薄荷醇的乳膏在1周和1个月时均导致瘙痒组瘙痒评分显著降低。尽管缺乏HS特异性数据，对于HS相关瘙痒的局部区域，可合理考虑使用外用薄荷醇。

利多卡因/普莫卡因

外用利多卡因和普莫卡因是通过抑制电压门控钠通道来缓解瘙痒和疼痛的麻醉剂。尚无关于使用利多卡因或普莫卡因治疗HS相关瘙痒的官方指南；然而，这些药物在其他疾病的瘙痒中显示出益处。一项针对患有严重瘙痒的AD患者的研究显示，静脉输注利多卡因可有效使7/10患者的平均NRS瘙痒评分较基线降低至少4分。普莫卡因是几种非处方止痒产品中的成分。一项对66名AD患者的研究表明，使用含有1%盐酸普莫卡因的神经酰胺乳液或乳膏可在短期（2分钟后）和长期（8小时后）缓解瘙痒，平均NRS瘙痒评分从基线的6降至8小时后的1-2。需要进一步研究局部麻醉药治疗HS特异性瘙痒的疗效。

酮胺-阿米替林-利多卡因复方制剂

阿米替林阻断电压门控钠通道，而酮胺阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体；它们共同作用使外周神经纤维脱敏。该复方制剂尚未在HS中进行研究，但已有效治疗神经病理性疼痛和慢性瘙痒。一项对96名瘙痒患者的回顾性研究发现，使用5%-10%酮胺、5%阿米替林、5%利多卡因复方乳膏（每天最多三次）可使NRS瘙痒从基线的8.63±1.62降至4.19±2.9。尽管部分患者同时口服加巴喷丁（46%）或米氮平（22%），但63%的患者将其缓解归因于单独使用外用酮胺-阿米替林-利多卡因复方制剂。鉴于其对瘙痒的益处，可考虑将酮胺-阿米替林-利多卡因复方制剂用于HS相关瘙痒。

皮质类固醇

外用皮质类固醇是许多病因引起的急性瘙痒的一线疗法，认为通过激活糖皮质激素受体来抑制炎症细胞因子。然而，外用皮质类固醇尚未被专门研究用于HS瘙痒，并且鉴于长期定期使用可能导致皮肤萎缩的担忧，应个体化使用。

芦可替尼

芦可替尼是一种外用Janus激酶（Janus Kinase, JAK）抑制剂，已被批准用于治疗AD，目前正在进行两项评估其用于HS的III期试验。HS的初步研究尚未检验其治疗瘙痒的疗效；然而，AD研究显示，与赋形剂对照组相比，使用外用芦可替尼的患者在8周时达到NRS瘙痒评分较基线改善≥4分的比例更高。另一项AD研究发现，与使用赋形剂对照组相比，更多使用芦可替尼的患者在大约12小时内达到瘙痒减轻≥2分。芦可替尼在AD相关瘙痒中的快速强效作用表明它可能也有益于治疗HS相关瘙痒。

大麻素

大麻二酚（Cannabidiol, CBD）是大麻的衍生物，已用于一些外用制剂中以缓解HS和其他皮肤病的疼痛和瘙痒。一项对255名HS患者的调查发现，外用CBD对44.8%的患者有帮助，但未专门调查瘙痒。棕榈酰乙醇酰胺是一种作用于肥大细胞上大麻素受体2（Cannabinoid Receptor 2, CB2）受体的大麻素，其外用制剂已被证明可缓解AD的瘙痒。

全身药物

加巴喷丁/普瑞巴林

加巴喷丁和普瑞巴林用于治疗HS和其他几种疾病的神经病理性疼痛。虽然未在HS相关瘙痒中得到验证，但加巴喷丁和普瑞巴林已显示对多种病因的慢性瘙痒有帮助，包括尿毒症瘙痒、感觉异常性背痛和结节性痒疹。需要进一步研究探索其在HS中的应用，但其治疗HS疼痛的功效暗示其对瘙痒可能也有益处。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂/5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂/三环类抗抑郁药

某些类别的抗抑郁药，如5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs; Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors, SNRIs）和三环类抗抑郁药（Tricyclic Antidepressants, TCAs），已被发现可缓解瘙痒，但其对HS瘙痒的疗效尚未得到证实。它们提供止痒作用的机制尚不清楚，但可能与其调节神经病理性疼痛的方式类似。需要在HS中进行进一步研究以评估它们是否有效针对HS特异性瘙痒。

纳曲酮

纳曲酮是一种μ-阿片受体拮抗剂，已证明对尿毒症、银屑病、结节性痒疹等其他疾病相关的瘙痒有益。尽管低剂量纳曲酮因其抗炎特性被理论认为可改善HS疼痛，但其对HS瘙痒的疗效尚待证实。纳曲酮不应与其他阿片类药物同时使用，因为它可能在使用慢性阿片类药物的患者中引发戒断症状。

抗组胺药

抗组胺药可能潜在有益于HS相关瘙痒，因为关于HS瘙痒病因的几种理论涉及肥大细胞、IgE和组胺活化。然而，仅有微弱证据表明抗组胺药可提供HS相关瘙痒缓解，需要进一步研究验证其在HS相关瘙痒中的疗效。

生物制剂和小分子抑制剂

比美吉珠单抗

比美吉珠单抗是一种IL-17A/F抑制剂，是当前FDA批准的三种用于治疗HS的生物制剂之一。BE-HEARD I和II研究的III期汇总结果显示，在所有比美吉珠单抗治疗组中，报告HSSQ上“严重”或“非常严重”瘙痒的患者比例从基线（范围62.3%至69.4%）到第48周（范围34%至37.3%）显著降低。迄今为止，比美吉珠单抗是唯一拥有已发表瘙痒特异性数据的HS批准生物制剂。

布罗达单抗

布罗达单抗是一种IL-17RA受体抑制剂，目前已被批准用于治疗银屑病，也已就其安全性和耐受性在HS中进行研究。一项对10名HS患者的开放标签队列研究发现，与基线相比，使用布罗达单抗治疗第2、4、8、12和24周时的VAS瘙痒评分显著降低。布罗达单抗以210 mg/1.5 mL的剂量在第0、1、2周皮下注射，之后每2周一次直至第24周。

阿普斯特

阿普斯特是一种磷酸二酯酶-4的小分子抑制剂，目前已被批准用于治疗银屑病和银屑病关节炎。最近的研究也显示其治疗中重度HS的疗效。在一项针对20名HS患者的双盲随机对照试验中，15人接受阿普斯特30 mg每日两次治疗，5人接受安慰剂治疗16周。在阿普斯特治疗组中，平均NRS瘙痒评分从基线的5.0降至第16周的3.9，而在安慰剂组中，则从6.8升至9.2。

JAK抑制剂

Povorcit