脂肪乳源性非酯化脂肪酸可竞争性置换白蛋白结合胆红素：与磺胺异噁唑相当的神经毒性风险警示

《Pediatric Research》：Unbound free fatty acids from intralipid displace bilirubin from albumin, comparable to sulfisoxazole

本研究针对新生儿黄疸治疗中脂肪乳注射液（Intralipid）潜在神经毒性风险，通过对比其代谢产物非酯化脂肪酸（FFAu）与已知致核黄疸药物磺胺异噁唑（sulfisoxazole）对未结合胆红素（Bf）的置换能力，发现FFAu（尤其是油酸和亚油酸）在纳摩尔浓度下即可将Bf提升至核黄疸关联水平（0.070 μmol/L），提示当前NICU脂质营养方案需重新评估并加强Bf监测。

　　

在新生儿医学领域，黄疸是常见现象，但隐藏在看似无害的黄色皮肤下的，可能是胆红素神经毒性引发的严重脑损伤——核黄疸（kernicterus）。过去，医生们主要依据总胆红素（TSB）水平评估风险，然而近年研究发现，真正能够穿过血脑屏障、直接攻击神经元的是未与白蛋白结合的游离胆红素（unbound bilirubin, B_f）。尤其对于早产儿，他们的血脑屏障尚未发育完善，肝脏处理胆红素能力弱，血清白蛋白水平低，即使TSB数值“安全”，B_f的升高也可能导致不可逆的神经损伤。历史上，磺胺异噁唑等药物因能竞争性置换白蛋白上的胆红素，显著升高B_f，已被证实可诱发核黄疸而退出新生儿使用。然而，在新生儿重症监护室（NICU）中广泛使用的营养支持剂——脂肪乳注射液（Intralipid），其代谢过程中释放的非酯化脂肪酸（unbound free fatty acids, FFA_u）是否具有类似风险，一直是悬而未决的问题。

为明确答案，由Thomas Hegyi、Andrew Huber、William Oh和Alan Kleinfeld组成的研究团队开展了一项精准的体外对比研究，成果发表于《Pediatric Research》。研究团队提出核心假设：Intralipid来源的FFA_u对胆红素的置换效力与磺胺异噁唑相当。

研究采用了多项关键技术：首先，构建了模拟极低出生体重儿（ELBW）生理条件的胆红素-人血清白蛋白（HSA）复合物（HSA 3 g/dL，胆红素257 μmol/L，摩尔比≈0.5）。其次，利用一种新型近红外（NIR）荧光传感器直接测量未稀释样本中的B_f，该技术有效避免了胆红素、血红蛋白等内源性物质的干扰。同时，采用ADIFAB2传感器实时定量FFA_u。通过滴定实验，分别观察磺胺异噁唑、油酸（oleate）和亚油酸（linoleate）（Intralipid的主要脂肪酸成分）对B_f的影响。

研究结果

基线B_f与传感器性能

在无置换物条件下，胆红素-白蛋白复合物的基础B_f浓度极低，为0.017±0.002 μmol/L，表明白蛋白对胆红素有强大的结合能力。NIR传感器在全血中表现优异，检测变异系数低于10%，确保了数据的可靠性。

磺胺异噁唑的剂量效应

滴定数据显示，磺胺异噁azole引起B_f呈剂量依赖性升高。在临床报道与核黄疸相关的浓度540 μmol/L时，B_f达到0.070±0.005 μmol/L。浓度继续增至940 μmol/L时，B_f仅小幅上升至0.080 μmol/L，表明置换效应在高浓度下趋于饱和。这证实了磺胺异噁唑是强效的胆红素置换剂。

FFA_u的置换效力

油酸表现出强大的置换能力，在FFA_u浓度约0.200 μmol/L时，即可将B_f提升至0.070±0.005 μmol/L，与540 μmol/L磺胺异噁唑的效果相当。亚油酸达到相同B_f水平所需的浓度较高，约为1.800 μmol/L。计算置换效力比显示，磺胺异噁唑:油酸:亚油酸 ≈ 1:0.0004:0.0033（摩尔比），凸显了油酸在极低浓度下的高效置换能力。

讨论与结论

本研究通过直接对比，证实Intralipid代谢产生的FFA_u（特别是油酸和亚油酸）能够有效置换白蛋白上的胆红素，其效力与历史上著名的致核黄疸药物磺胺异噁唑不相上下。其分子机制在于，磺胺异噁唑和长链多不饱和脂肪酸（如油酸、亚油酸）均能与人血清白蛋白（HSA）上的Sudlow site I（高亲和力胆红素结合位点）结合，通过竞争性或变构抑制 displacing bilirubin。

这一发现对NICU实践具有重大警示意义。对于ELBW等脆弱新生儿，其本身存在白蛋白水平低、胆红素清除能力差、血脑屏障通透性高等弱点，若再接受标准剂量的Intralipid输注，FFA_u可能导致B_f急剧升高，即使TSB正常也可能触及神经毒性阈值（研究指出B_f ≥ 0.070 μmol/L即与听觉和神经功能损伤相关）。此外，FFA_u升高使B_f与TSB“脱钩”，可能削弱光疗（phototherapy）效果，因为光疗主要作用于皮肤浅层与白蛋白结合的胆红素。

基于此，研究者强烈建议临床实践做出以下调整：对接受脂质输注的高危新生儿（尤其是ELBW）常规监测B_f；重新评估脂质输注方案，考虑降低初始剂量、减慢输注速度，特别是在生后72小时内；研发和选用FFA_u释放更少的新型脂肪乳；将B_f与胎龄、白蛋白水平、酸碱状态等一同纳入临床决策算法。

总之，该研究揭示了NICU中一种潜在且被忽视的医源性神经毒性风险因素，呼吁业界重视脂质营养的安全性，推动从“TSB中心”向“B_f中心”的风险管理范式转变，以更好地保护最脆弱的新生儿群体。未来研究需聚焦于FFA_u、B_f与神经发育结局的长期关联，不同脂肪酸的置换常数测定以指导更安全的脂肪乳配方，以及基于B_f监测的脂质管理临床对照试验。