HOXB13在女性生殖道前列腺分化病变鉴别诊断中的价值：一项免疫组织化学研究

《Virchows Archiv》：Utility of HoxB13 in differential diagnosis of female genital tract lesions with putative prostatic differentiation

本刊推荐：为解决女性生殖道前列腺分化病变（如TSP、EPT、ABC）诊断难题，研究人员开展了HOXB13与NKX3.1表达特征的主题研究。结果显示HOXB13在ABC中敏感度达100%，特异性80%，显著优于NKX3.1。该研究为TSP/EPT/ABC的精准诊断提供了新型生物标志物，对病理鉴别诊断具有重要临床意义。

　　

在女性生殖系统病理诊断领域，存在一类特殊病变——具有前列腺分化特征的女性生殖道病变，包括阴道管状鳞状息肉（TSP）、宫颈异位前列腺组织（EPT）以及宫颈腺样基底癌（ABC）。这些病变在组织形态上有时会模仿其他常见肿瘤，给病理医生的准确诊断带来挑战。长期以来，病理学家依赖如NKX3.1、前列腺特异性抗原（PSA）等前列腺标志物来辅助诊断，但这些标志物并非完全特异，且在部分病例中表达有限，迫切需要更敏感、更特异的诊断工具。

正是在这一背景下，Lucie Gerykova等研究人员在《Virchows Archiv》上发表了他们的最新研究成果。他们关注到一个关键转录因子——HOXB13，该因子在前列腺发育和功能中起着核心作用，但在女性生殖道前列腺分化病变中的系统研究尚属空白。那么，HOXB13能否成为鉴别这些病变的可靠标志物？它与目前常用的NKX3.1相比有何优势？这些问题的答案对于提高诊断准确性具有重要意义。

为回答这些问题，研究团队开展了一项系统的回顾性研究。他们收集了13例TSP、6例EPT、17例ABC和8例腺样基底增生（ABH）病例作为核心研究队列，同时纳入了28例宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）、21例宫颈鳞状细胞癌（SCC）、19例宫颈腺癌（EAC）和10例子宫内膜样癌（EC）作为对照。通过免疫组织化学技术，他们检测了这些组织中HOXB13、NKX3.1、p16和雄激素受体（AR）的表达情况，并采用免疫反应评分（IRS）进行定量评估。

研究采用的主要技术方法包括：从多家医院病理档案中检索并复核确诊的病例样本；使用免疫组织化学技术检测HOXB13、NKX3.1、AR和p16蛋白表达；通过免疫反应评分（IRS）系统对染色结果进行半定量评估；运用统计学方法比较不同组间表达差异的显著性。

临床和病理特征及免疫表型分析

TSP患者中位年龄66岁，多表现为阴道壁肿块。病理上，TSP呈息肉状外观，由鳞状上皮巢和数量不等的管状结构组成。

EPT患者中位年龄48岁，多为宫颈锥切标本中的偶然发现。组织学上表现为类似前列腺的腺体结构，部分病例伴有鳞状上皮巢。

在免疫表型方面，TSP和EPT中HOXB13表达率为100%，NKX3.1为89.5%。值得注意的是，NKX3.1主要在腺管结构中表达强烈，而HOXB13在鳞状细胞中也常见表达。

ABH与ABC的鉴别特征

ABH表现为基底样细胞巢，局限于基底膜1毫米范围内，不形成管状结构。所有ABH病例均不表达p16、NKX3.1和HOXB13。

相比之下，ABC患者中位年龄67岁，多数伴有HSIL或浸润性鳞癌。所有ABC均显示p16弥漫强阳性，提示与人乳头瘤病毒（HPV）感染相关。

在ABC中，NKX3.1阳性率为82.6%，而HOXB13高达100%。HOXB13不仅在腺管结构中强阳性，在基底样细胞中也广泛表达，这与NKX3.1主要局限于腺管结构形成鲜明对比。

在其他宫颈病变中的表达

研究还发现，HOXB13在9.5%的SCC、21.1%的EAC和40%的EC中表达，但强度较弱（IRS 1-2）。相比之下，ABC中HOXB13表达更强（中位IRS=8），46.7%的ABC显示强弥漫性染色（IRS=12）。任何程度的HOXB13阳性对ABC诊断的敏感性为100%，特异性为80%；而NKX3.1的敏感性为82.4%，特异性为88%。

在HSIL中的表达

值得注意的是，50%的HSIL表达HOXB13，其中与ABC相关的HSIL阳性率高达90.9%，而非ABC相关的HSIL仅为23.5%。这表明ABC表型可能在癌前病变阶段就已开始出现。

正常组织中的表达

HOXB13在正常阴道和宫颈鳞状上皮的基底层也有表达，而在前列腺基底细胞 hyperplasia中呈弱阳性。NKX3.1在周围正常组织中未见表达。

研究结论与意义

本研究首次系统评估了HOXB13在女性生殖道前列腺分化病变中的表达特征，得出了几个重要结论：首先，HOXB13在TSP、EPT和ABC中表达高度一致（100%），敏感性优于NKX3.1；其次，HOXB13在ABC中的强弥漫性表达（IRS≥6）在其他宫颈癌中罕见，具有较好的鉴别诊断价值；第三，p16与HOXB13联合使用可有效区分ABC与ABH。

从机制角度看，ABC中普遍缺乏AR表达，这与TSP和EPT中偶尔可见AR阳性形成对比。研究人员推测，HPV相关致癌过程可能触发了宫颈上皮的前列腺样分化，这种分化与正常前列腺的转录调控机制不同，更多反映了这些细胞在胚胎发育过程中的空间身份记忆，而非真正的前列腺分化。

这项研究的临床意义在于为病理医生提供了新的诊断工具。HOXB13作为补充或替代NKX3.1的标志物，特别适用于那些缺乏明显腺管结构的病例。同时，研究结果支持ABH与ABC是生物学行为截然不同的病变，ABH不表达前列腺标志物且无恶性潜能，这一认识对临床治疗决策具有指导意义。

该研究不仅解决了实际诊断难题，还深化了我们对女性生殖道病变生物学行为的理解。未来研究可进一步探索HOXB13在预测这些病变临床行为方面的价值，以及其表达调控的具体分子机制。