成人鼻腔首例DICER1突变胚胎样（葡萄簇样）横纹肌肉瘤的发现与意义

《Virchows Archiv》：Sinonasal DICER1?mutated embryonal-like (botryoid-like) rhabdomyosarcoma in an adult: report of the first case

本刊报道首例发生于成人鼻腔的DICER1突变胚胎样（葡萄簇样）横纹肌肉瘤。研究者通过组织病理学、免疫组化（Desmin、Myogenin、MyoD1阳性）及分子检测（检出致病性DICER1与KRAS突变），解决了该部位梭形细胞病变诊断难题，证实其为体细胞突变所致散发病例，拓展了DICER1相关肿瘤的解剖分布谱系，对临床诊断与遗传咨询具有重要意义。

　　

在头颈部肿瘤的广阔谱系中，鼻腔和鼻窦区域的梭形细胞病变一直以其复杂的形态学和重叠的免疫表型给病理医生带来诊断挑战。这个区域的肿瘤种类繁多，从相对温和的双表型鼻腔肉瘤（biphenotypic sinonasal sarcoma）、血管周细胞瘤（glomangiopericytoma），到恶性的平滑肌肉瘤、梭形细胞横纹肌肉瘤（RMS），甚至是梭形细胞癌或黑色素瘤，都可能呈现出相似的面貌。传统的诊断依赖于细致的形态学观察和一系列免疫组织化学染色，但有时仍难以一锤定音。尤其当遇到一些具有特殊分化特征的肿瘤时，例如同时表现出肌肉分化和软骨成分，就需要考虑到更深层次的分子遗传学背景。这其中，DICER1基因相关的肿瘤家族正日益受到关注。

DICER1基因位于14号染色体长臂（14q32.13），它编码的是一种核糖核酸酶（RNase III），是微小RNA（miRNA）生物合成通路中的关键角色。通过调控miRNA，DICER1在转录后水平影响着大量基因的表达，其功能失常与肿瘤发生密切相关。自2009年发现DICER1变异与家族性胸膜肺母细胞瘤相关以来，与DICER1相关的良恶性肿瘤名单不断延长，包括儿童囊性肾瘤、子宫颈胚胎性横纹肌肉瘤、卵巢Sertoli-Leydig细胞肿瘤、鼻腔软骨间叶性错构瘤等，构成了DICER1相关肿瘤易感综合征。该综合征通常以常染色体显性方式遗传，患者多为儿童和青年，但也有一些散发病例，其肿瘤组织内存在获得性的双等位基因DICER1致病突变，而不伴有综合征的其他表现。

横纹肌肉瘤（RMS）是儿童最常见的鼻腔肉瘤，尤其好发于5岁以下幼儿，成人病例极为罕见。其中胚胎性横纹肌肉瘤（ERMS）的形态多样，有一种特殊的亚型称为葡萄簇状型（botryoid），通常表现为黏膜下生长的息肉状肿瘤，典型见于泌尿生殖道，在其他腔道器官内极为少见。当这种形态的肿瘤出现在鼻腔，并且还含有不同寻常的软骨成分时，就为诊断思路提供了一个强烈的提示信号：这会不会是DICER1相关肿瘤家族的一员？

正是基于这样的临床背景和诊断困境，由Miguel Rito、Sofia Fernandes、Robert Stoehr和Abbas Agaimy组成的研究团队，在《Virchows Archiv》上报告了一例极其特殊的病例：一位63岁女性患者的鼻腔DICER1突变胚胎样（葡萄簇样）横纹肌肉瘤。这是该部位、该类型肿瘤在成人中的首次报道。

为了精准诊断这一罕见病例，研究人员综合运用了多项关键技术。首先是对手术切除的肿瘤组织进行详尽的组织病理学评估，观察其整体结构和细胞形态。接着，通过免疫组织化学（IHC）技术检测了一系列标志物，包括Desmin、Myogenin、MyoD1等，以确定肿瘤细胞的分化方向。最关键的一步是分子检测：他们使用Illumina TSO500 DNA Panel对肿瘤DNA进行靶向测序，以寻找可能的致病突变；同时使用TruSight RNA Panel进行靶向RNA测序，以排除已知的基因融合事件。此外，为了区分突变是遗传性还是获得性，研究人员在获得患者知情同意后，对其外周血DNA进行了DICER1基因的胚系测序分析。

临床病史与病理学发现

患者为63岁女性，因4个月的鼻塞、头痛和鼻衄就诊。MRI发现左侧鼻腔有一个占位性病变。初次外院活检曾提示为“鼻腔血管周细胞瘤”。患者接受了内镜下手术，肿瘤被分块切除。

大体上，标本为多个不规则、黄白色碎片，部分被覆黏膜，最大碎片达4厘米，呈息肉状。

显微镜下，可见多个具有息肉状/乳头状结构的组织碎片，表面被覆呼吸上皮、移行化生上皮和鳞状上皮，伴有显著的增生性（乳头瘤样）反应性改变。黏膜下间质被相对单调的梭形细胞增殖所占据和扩张，细胞呈弥漫性和束状排列，间质从纤维性到疏松黏液样不等。未见显著细胞异型性或坏死，但核分裂象活跃（>10个/10个高倍视野）。最引人注目的是，间质中散在分布着多个边界清楚的、看似成熟的软骨岛。整体形态高度提示葡萄簇型胚胎性横纹肌肉瘤，但在那些有内陷增生呼吸上皮的区域，又与双表型鼻腔肉瘤有几分相似。表面上皮下方未见典型的“形成层”结构。

免疫表型与分子特征

免疫组织化学染色显示，在葡萄簇样叶片的中央核心区域，有局灶性的Desmin、Myogenin和MyoD1阳性表达。增殖指数Ki67在“热点区”约为25%。除软骨岛S100阳性外，其他一系列标志物（S100、SOX10、β-连环蛋白、EMA、平滑肌肌动蛋白、CD34、LEF1、STAT6、panTRK等）在肿瘤细胞中均为阴性，并且组蛋白H3（H3ME）表达保留。

这种兼具葡萄簇样形态、横纹肌分化和软骨灶的独特组合，使研究者高度怀疑其为DICER1相关恶性肿瘤。随后的分子检测证实了他们的猜想：肿瘤DNA测序检出一个致病性DICER1突变（c.5437G>C, p.Glu1813Gln，变异等位基因频率VAF为65%）和一个致病性KRAS突变（c.35G>T, p.G12V，VAF为11%）。靶向RNA测序则未发现涉及MAML3、FOXO1、PAX3或其他基因的融合基因。

综合形态、免疫表型和分子结果，该肿瘤被明确诊断为DICER1相关的胚胎样（葡萄簇样）横纹肌肉瘤伴软骨化生。进一步的胚系测序分析显示，患者外周血DNA中未检出DICER1致病性变异，表明其DICER1突变为体细胞来源，是散发病例。

讨论与意义

本研究首次详细描述了发生于成人鼻腔的DICER1相关胚胎样（葡萄簇样）横纹肌肉瘤。这一发现具有多重意义。

首先，它极大地拓展了DICER1相关肿瘤的解剖分布谱系。此前，DICER1相关的横纹肌肉瘤主要见于泌尿生殖道，在头颈部，除了公认的鼻腔软骨间叶性错构瘤是DICER1综合征的组成部分外，DICER1改变的头颈部病变极为罕见。本研究报道的病例，以及文献中偶有提及的儿童上颌骨DICER1突变横纹肌肉瘤、腮腺导管DICER1突变葡萄簇样纤维上皮息肉等，共同提示DICER1相关病变在头颈部的表现可能比我们目前所知更为多样。

其次，该病例完美诠释了形态学在预测基因型方面的价值。DICER1相关的肉瘤，无论发生于何种部位，似乎都共享一套独特的形态学特征：包括未分化的小圆细胞或梭形细胞、横纹肌母细胞分化（表达Myogenin和MyoD1）、软骨分化，有时可见骨样组织或间变性细胞。虽然并非所有特征在每个病例中都同时出现，但识别出这种独特的“形态学脸谱”，尤其是RMS样肿瘤中出现软骨灶，应高度警惕潜在的DICER1改变，并建议进行分子检测。表观遗传学研究也证实，DICER1突变的胚胎性横纹肌肉瘤在DNA甲基化谱上自成一群，与DICER1野生型、肺泡状横纹肌肉瘤以及MYOD1突变型横纹肌肉瘤明显区分开来。从临床角度看，有研究表明DICER1突变型胚胎性横纹肌肉瘤的复发-free生存率和疾病特异性生存率可能优于野生型病例，这进一步支持了其作为一种独特生物学亚型的分类。

最后，该研究强调了精准分子诊断在临床实践中的重要性。DICER1突变既可以是胚系遗传（导致遗传性肿瘤易感综合征），也可以是体细胞获得。对于确诊为DICER1相关肿瘤的患者，进行胚系基因检测以明确其遗传背景，对于患者自身的长期随访、家族成员的遗传咨询和肿瘤风险评估都至关重要。本例患者虽为体细胞突变，但识别出这种罕见病变本身，就是启动正确遗传评估流程的关键第一步。

综上所述，Miguel Rito等人报道的这例成人鼻腔DICER1突变横纹肌肉瘤，不仅是一个罕见的病例报告，更是一次深刻的诊断思维示范。它提醒病理医生和临床医生，在面对鼻腔这一“诊断雷区”的梭形细胞肿瘤时，应保持开阔的视野，将DICER1相关肿瘤纳入鉴别诊断清单。结合细致的形态学观察、合理的免疫组化套餐和必要的分子检测，才能拨开迷雾，做出最准确的诊断，从而为患者提供最合理的治疗和遗传管理方案。随着更多病例的积累，我们对DICER1相关肿瘤家族的认识必将更加深入和全面。