综述：解码间皮素在肿瘤动态和靶向治疗创新中的作用

《Molecular Biomedicine》：Decoding the role of mesothelin in tumor dynamics and targeted treatment innovations

本综述系统阐述间皮素（MSLN）在肿瘤生物学中的多重作用，涵盖其转录调控、促进上皮-间质转化（EMT）和基质金属蛋白酶7（MMP-7）介导的细胞外基质（ECM）重塑等机制。作者重点分析了MSLN通过调控肿瘤微环境（TME）中巨噬细胞M2极化和癌症相关成纤维细胞（CAF）分化介导免疫逃逸的新证据，并全面评述了靶向MSLN的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、双特异性抗体等治疗策略的临床进展与挑战。

　　

间皮素的分子生物学与表达调控

间皮素（MSLN）是一种通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定在细胞表面的40 kDa蛋白。其基因编码71 kDa的前体蛋白，经弗林蛋白酶切割后产生30 kDa的巨核细胞增强因子（MPF）和成熟的40 kDa MSLN。MSLN的启动子区域存在关键的CanScript序列，包含SP1样和MCAT元件，可被YAP1/TEAD1等转录因子激活，在胰腺导管腺癌（PDAC）等肿瘤中呈现DNA低甲基化驱动的异常高表达。MSLN的晶体结构显示其由17个短α螺旋组成4个结构域，形成独特的右手超螺旋结构，其表面正电荷区域负责与CA125结合。

间皮素在肿瘤病理学与动态中的作用

MSLN在PDAC、卵巢癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和胸膜间皮瘤（PM）中显著过表达。功能上，MSLN通过激活Stat3、NF-κB和Akt信号通路促进细胞存活和增殖，并赋予肿瘤坏死因子α（TNF-α）诱导的凋亡抵抗。MSLN与CA125的相互作用介导肿瘤细胞在腹膜腔的播散，其机制包括增强细胞聚集和改变腹膜基底膜胶原结构。MSLN还能通过激活p38、ERK1/2和JNK等MAPK信号通路上调MMP-7表达，促进ECM降解和肿瘤侵袭。此外，MSLN可能通过NF-κB依赖的方式上调SNAIL和TWIST表达，诱导上皮-间质转化（EMT）。

间皮素介导的肿瘤微环境重塑

MSLN高表达与免疫抑制性TME特征相关，如Treg细胞浸润增加和CD8⁺ T细胞减少。机制上，MSLN可通过磷脂酶D切割GPI锚释放可溶性形式，其甘露糖组分与巨噬细胞CD206受体结合诱导M2极化。在PDAC中，MSLN促进间皮细胞向抗原呈递CAF（apCAF）分化，进而诱导Treg细胞极化。最新研究表明，MSLN分泌可招募CD206⁺巨噬细胞，产生血管内皮生长因子A（VEGFA）、精氨酸酶1（ARG1）和S100A9等因子，促进中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成和肿瘤生长。在高级别浆液性卵巢癌中，MSLN通过Wnt/β-连环蛋白轴上调CD24表达，驱动免疫抑制性TME形成。

间皮素靶向治疗策略与挑战

靶向MSLN的治疗策略包括免疫毒素（如SS1P、LMB-100）、抗体药物偶联物（ADC）（如Anetumab ravtansine、BMS-986148）、双特异性抗体（如靶向MSLN/CD47的NI-1801）和细胞疗法（如CAR-T、TRuC-T）。临床研究表明，可溶性MSLN（sMSLN）可能作为"诱饵"分子降低治疗效果，而靶向膜近端表位可减少脱靶毒性。针对TME免疫抑制的联合策略（如CAR-T联合PD-1抑制剂）显示出增强疗效的潜力。新兴的纳米抗体、DARPin支架等小型化靶向分子有望改善肿瘤穿透性。

结论与展望

MSLN通过多重机制驱动肿瘤进展，其靶向治疗仍面临TME抑制、抗原异质性和脱靶毒性等挑战。未来研究需聚焦MSLN调控网络的深入解析、联合治疗策略的优化以及新型靶向分子的开发，以充分发挥其治疗潜力。