氧化磷脂-纤溶酶原复合物对血小板功能与血栓风险的调控作用

《Journal of Thrombosis and Thrombolysis》：The role of oxidized phospholipids on thrombotic risk

本刊推荐：为阐明残余血栓风险中氧化脂质的作用机制，研究人员开展OxPL-PLG（氧化磷脂-纤溶酶原复合物）与血小板功能相关性研究，发现高OxPL-PLG水平与CD62P、CD41、PAC-1等血小板活化标志物呈负相关，且该关联可被氯吡格雷治疗逆转，为血栓防治提供了新型生物标志物研究方向。

　　

在心血管疾病防治领域，尽管双联抗血小板疗法（DAPT）已成为经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后预防血栓事件的标准方案，但临床上仍存在令人困扰的现象——部分患者即使规范服药，依然会发生心肌梗死等缺血性事件。这种难以完全消除的威胁被学者称为"残余血栓风险"。究其根源，血小板反应性和血栓标志物在个体间存在显著差异，这种差异不仅存在于未治疗人群，在接受抗血小板治疗的患者中同样明显。正是这种生物学层面的异质性，促使研究人员不断探索影响血栓形成的新机制。

传统研究多聚焦于血小板活化、凝血 cascade（级联反应）与血管炎症的相互作用，而近年来，氧化修饰的脂质分子逐渐进入科学家的视野。其中，氧化磷脂（OxPL）作为一类具有生物活性的脂质氧化产物，因其在不同分子载体上表现出截然相反的生物学效应而引发关注。当OxPL与载脂蛋白B（apoB）结合时，会发挥促炎和促血栓作用；但当其与纤溶酶原（PLG）——纤溶系统的核心蛋白——共价结合形成氧化磷脂-纤溶酶原复合物（OxPL-PLG）时，却展现出令人意外的特性：既往大型人群研究（如MESA和PROCARDIS）发现，OxPL-PLG水平升高与较低的心血管事件发生率相关，在非动脉粥样硬化性心肌梗死（MI）患者中也观察到其与血栓负荷减轻存在关联。然而，这种保护作用是否通过直接调节血小板功能实现，始终是未解之谜。

为回答这一关键问题，Kille团队在《Journal of Thrombosis and Thrombolysis》发表了针对EXCELSIOR研究（n=2,040）的突破性分析。该研究首次在人类队列中系统探讨了循环OxPL-PLG水平与血小板活化/反应性的关系。研究人员采用多维度技术平台：通过流式细胞术定量检测血小板表面标志物（CD62P、CD41、PAC-1）的表达水平，同时利用光透射聚集法（LTA）评估血小板对胶原（2.5 mg/L）和二磷酸腺苷（ADP，5μM）的反应强度。所有患者均在接受冠状动脉造影前服用阿司匹林（慢性治疗或400 mg负荷剂量），PCI前追加600 mg氯吡格雷，并长期维持DAPT治疗。中位随访时间达7年，重点评估无心肌梗死生存率等临床终点。

基线状态下OxPL-PLG与血小板标志物的负相关关系

在未接受氯吡格雷治疗的基线期，较高水平的OxPL-PLG与血小板表面CD41（糖蛋白IIb/IIIa受体）、CD62P（P-选择素）和PAC-1（活化构象的GPIIb/IIIa）表达降低显著相关。这表明OxPL-PLG可能天然具有抑制血小板活化途径的作用。

DAPT治疗后关联特性的演变

服用氯吡格雷后，OxPL-PLG与CD41、CD62P的负相关关系仍然存在，但与PAC-1的关联消失。更值得注意的是，基线时OxPL-PLG与ADP诱导的血小板反应性呈负相关，而这种关系在DAPT治疗后完全消失，提示氯吡格雷可能通过P2Y₁₂受体通路覆盖了OxPL-PLG的调节效应。

OxPL-PLG与心血管风险因素的复杂关联

研究发现高OxPL-PLG水平与传统心血管危险因素（如高龄、男性、既往MI史、肥胖、广泛冠状动脉病变）呈负相关，但却与高纤溶酶原血症、高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及高胆固醇血症病史正相关。这种矛盾现象提示OxPL-PLG可能在不同病理生理环节中扮演双重角色。

长期临床结局的中性结果

尽管实验室数据支持OxPL-PLG的抗血小板活性，但在长达7年的随访中，其水平与无MI生存率未显示显著相关性。作者指出该研究主要检验效能集中于血小板功能评估，而较低的心肌梗死发生率限制了对预后价值的判断。

这项研究通过精巧的实验设计揭示了氧化脂质生物学与血小板生理学的前沿交叉点。其核心价值在于首次证实OxPL-PLG与人类血小板功能存在直接关联，并明确DAPT治疗可改变这种关联强度。特别值得注意的是，氯吡格雷对OxPL-PLG效应的"掩盖"现象，为理解抗血小板药物与内源性调节因子的相互作用提供了新视角。虽然临床转译尚需更多机制研究支撑（如明确OxPL-PLG是否直接调控血小板信号通路、其效应是否独立于抗血小板药物存在），但这项工作成功构建了"脂质氧化-纤溶系统-血小板活化"三维互作网络的理论框架。最终启示在于：循环氧化磷脂的生物学效应不能简单以"好"或"坏"界定，其具体分子载体构成的"化学微环境"才是决定血栓形成方向的关键开关。这一认知范式的转变，或将推动未来血栓风险评估从单一指标向分子分型迈进。