基于群体药代动力学模型优化伊沙妥昔单抗在儿童白血病患者中的给药方案

《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》：Selection of isatuximab dosing regimen in pediatric patients with leukemia using population pharmacokinetics

本期推荐：为优化儿童白血病靶向治疗，研究人员开展伊沙妥昔单抗(isatuximab)群体药代动力学(PopPK)研究。通过整合ISAKIDS和ISLAY临床试验数据建立PopPK模型，发现10-24月龄患儿药物暴露量较成人降低约30%，但因未建立暴露-效应关系且20 mg/kg剂量在所有年龄组均显示可接受的安全性，最终确定该剂量适用于全年龄段儿科患者。该研究为CD38靶向疗法在婴幼儿白血病群体的精准用药提供重要依据。

　　

在儿童肿瘤领域，白血病占据近30%的病例，其中急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性髓系白血病(AML)是最主要的类型。尽管化疗方案和干细胞移植技术不断进步，但复发/难治性(R/R)患儿的生存率依然不容乐观——ALL患儿生存率仅为35%-50%，而AML患儿中有20%-30%因复发或治疗相关毒性死亡。这种严峻形势迫切需要新的治疗策略。

CD38抗原在绝大多数儿童血液系统恶性肿瘤中高表达，这使其成为极具潜力的治疗靶点。伊沙妥昔单抗(isatuximab)作为一种靶向CD38特定表位的免疫球蛋白G(IgG)单克隆抗体，已在成人多发性骨髓瘤治疗中显示出显著疗效。临床前研究证实，该药物在白血病模型中具有显著抗白血病活性，因而被引入儿童白血病治疗的探索中。

然而，将成人用药方案直接应用于儿童患者存在巨大挑战。儿童特别是婴幼儿的生理特点与成人差异显著，可能影响药物在体内的代谢过程。对于单克隆抗体类药物，新生儿Fc受体(FcRn)的成熟度和内源性IgG水平都会影响药物清除率。理论上，体重≤12公斤的婴幼儿可能需要更高剂量才能达到与成人相当的药物暴露水平，但这又可能增加安全性风险。

面对这一难题，Sanofi公司的研究团队开展了名为ISAKIDS的二期临床研究，旨在评估伊沙妥昔单抗联合标准化疗治疗R/R ALL和AML儿科患者的疗效和安全性。研究采用谨慎的分阶段策略：首先纳入年龄≥24个月的患者，确认20 mg/kg剂量的安全性后，再通过群体药代动力学(PopPK)分析确定婴幼儿的合适剂量。

本研究创新性地将ISAKIDS研究的65名儿科患者(1.4-17.0岁)与ISLAY研究的14名成人患者数据合并，建立了全面的PopPK模型。这种跨年龄段的数据整合，为理解伊沙妥昔单抗在人体内的药代动力学特征提供了独特视角。

研究人员采用的关键技术方法包括：基于非线性混合效应模型的群体药代动力学分析，使用SAEM算法进行参数估计；建立二室模型结构描述药物在体内的分布和消除；利用异速缩放法则分析体重对药代参数的影响；通过蒙特卡洛模拟预测不同体重组的药物暴露情况；采用贝叶斯估计法计算个体化暴露参数(C_max、C_trough、AUC)；开展暴露-效应关系探索性分析。

PopPK模型建立与验证

研究团队首先基于初步18名患者数据建立了基础模型(Model 1)，该模型采用二室结构模型描述伊沙妥昔单抗的药代动力学特征，包含中央室分布容积(V1)、周边室分布容积(V2)、清除率(CL)和室间清除率(Q)等关键参数。随着更多数据可用，模型进一步优化，体重异速缩放系数从固定值(CL和Q为0.85，V1和V2为1)调整为估计值，最终确定CL为0.833，V1为0.821，V2为0.72。

模型诊断显示良好拟合优度，个体预测浓度与观测浓度高度一致，标准化预测分布误差(NPDE)在可接受范围内。视觉预测检验证实模型能准确预测各体重组的药物浓度时间曲线。值得注意的是，与成人相比，儿科患者的绝对清除率和分布容积约低50%，但按体重标准化后，差异显著缩小。

体重与年龄对药代参数的影响

分析显示体重是影响伊沙妥昔单抗药代动力学的最主要因素。与预期相反，模型未发现独立的年龄效应，表明体重已充分捕获了与年龄相关的生理变化。这一发现与单克隆抗体的代谢特性相符：其主要通过FcRn受体循环途径而非肝脏代谢或肾脏排泄，因此不受传统器官成熟度的影响。

药物暴露量的模拟与预测

通过蒙特卡洛模拟，研究人员比较了四个体重组(9-12公斤、13-18公斤、19-50公斤、51-100公斤)的药物暴露情况。结果显示，最轻体重组(9-12公斤，对应10-24月龄)的中位暴露量(AUC)较参考成人组(51-100公斤)降低约30%。然而，这种差异在各体重组的暴露分布范围内，且伊沙妥昔单抗具有较高的治疗指数，30%的暴露差异在临床上可接受。

暴露-效应关系分析

对59名有疗效数据的患者进行探索性分析发现，基于首次给药后的暴露参数，应答者(完全缓解[CR]或不完全血细胞恢复的完全缓解[CRi])与非应答者之间的差异不明显。但当考虑整个治疗期间(ALL为10周，AML为8周)的累积暴露时，观察到应答者倾向于有更高暴露的趋势。进一步分析表明，这种趋势主要源于应答者接受治疗时间更长、给药次数更多，而非单位剂量内的暴露差异。

本研究通过建立全面的PopPK模型，证实了伊沙妥昔单抗20 mg/kg剂量在儿科白血病患者中的适用性。尽管预测显示10-24月龄婴幼儿的药物暴露量较成人降低约30%，但考虑到该药物较高的治疗指数、缺乏明确的暴露-效应关系以及成人最高耐受剂量为20 mg/kg的事实，研究团队认为无需针对婴幼儿调整剂量。

这一结论具有重要临床意义：首先，统一剂量方案简化了临床用药，避免了基于年龄或体重的复杂计算；其次，研究证实了PopPK模型在儿科药物开发中的价值，特别是在难以招募婴幼儿患者的罕见病领域；最后，该研究为CD38靶向疗法在儿童白血病中的应用奠定了基础，尽管ISAKIDS研究因获益-风险比不理想而提前终止，但药代动力学数据为未来类似药物的开发提供了宝贵参考。

值得注意的是，研究也存在一定局限性：样本量相对较小，特别是婴幼儿患者仅有一名；联合用药的存在使暴露-效应关系分析复杂化；缺乏更高剂量的安全性数据，限制了剂量递增的探索空间。尽管如此，本研究展示的模型引导的药物开发策略，为儿科肿瘤领域的精准用药提供了重要范例，有望在未来更多靶向治疗药物的儿科应用中发挥指导作用。