CDK4/6抑制剂不良反应对晚期乳腺癌患者生存结局的影响：一项真实世界研究

《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》：Impact of adverse events on survival outcomes in patients treated with CDK4/6 inhibitors for advanced breast cancer

本研究针对HR+HER2-晚期乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂时不良反应频发、常导致剂量调整或停药的问题，开展了一项162例患者的回顾性分析。研究发现剂量调整组中位PFS达38.5个月（vs 16.3个月，p<0.001），OS未达到（vs 32.4个月，p=0.024），提示规范管理不良反应可显著改善生存结局，为优化CDK4/6i临床应用提供重要依据。

　　

在乳腺癌治疗领域，激素受体阳性（HR⁺）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2^-）亚型约占晚期病例的75%。CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的出现彻底改变了这类患者的治疗格局，与内分泌疗法联合使用可显著提升疗效。然而，这些药物带来的不良反应（AEs）却成为临床实践中的双刃剑——高达60%以上的患者需要治疗中断或剂量调整，这不仅影响生活质量，更可能削弱治疗效果。目前，三种主流CDK4/6抑制剂（阿贝西利、瑞波西利、帕博西利）的毒性特征存在差异，但关于不良反应管理策略如何影响患者长期生存的证据仍不充分。为此，意大利佛罗伦萨大学团队在《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》发表了这项真实世界研究，深入探讨了CDK4/6抑制剂不良反应与生存结局的关联。

研究采用多中心回顾性队列设计，纳入2019年1月至2024年9月期间162例接受CDK4/6抑制剂一线治疗的HR⁺HER2^-晚期乳腺癌患者。通过电子病历系统收集临床资料，使用Kaplan-Meier法和Cox回归模型分析生存数据，并采用3个月和6月里程碑分析控制 immortal time bias（ immortal time bias指从研究开始到发生感兴趣事件（如剂量调整）之间的时间段，在此期间患者必须存活才能被纳入分析组，可能造成生存时间的高估）。不良反应按CTCAE 5.0标准分级。

不良反应谱差异显著

87%患者出现至少一种不良反应，但三种抑制剂毒性特征迥异：帕博西利和瑞波西利组3-4级中性粒细胞减少发生率分别达62.5%和35.6%，而阿贝西利组3-4级腹泻发生率为10.6%，显著高于其他两组（p=0.03）。

剂量调整关联生存获益

最引人注目的发现是：因不良反应进行剂量调整的患者中位PFS达38.5个月，显著优于未调整组的16.3个月（p<0.001）；OS也呈现类似趋势（未达到 vs 32.4个月，p=0.024）。多因素分析确认剂量调整是PFS（HR=0.49）和OS（HR=0.57）的独立保护因素。

治疗中止未显生存差异

与剂量调整相反，完全中止治疗的患者与持续治疗者在PFS（32.8 vs 21.5个月，p=0.16）和OS（均未达到，p=0.15）上无统计学差异，提示适度减量而非彻底停药可能是更优策略。

讨论与展望

本研究首次在真实世界背景下系统揭示CDK4/6抑制剂剂量调整与生存改善的正向关联。这种"减量增效"现象可能源于：1）早期不良反应反映个体对药物敏感性更高；2）适时调整剂量提升长期治疗耐受性；3）避免盲目停药导致的疗效损失。值得注意的是，剂量调整组38.5个月的中位PFS甚至优于关键临床试验数据（24-28个月），虽可能存在选择偏倚，但仍提示个体化剂量管理的重要性。

研究者强调，不同CDK4/6抑制剂的毒性谱差异应成为临床选药的重要考量。例如对于易发生胃肠道反应者，瑞波西利或帕博西利可能更适合；而需警惕心脏毒性（QT间期延长）时，阿贝西利更具优势。未来需建立不良反应预测模型，实现CDK4/6抑制剂的精准化管理。

本研究局限性包括样本量有限、回顾性设计无法完全排除混杂因素等。但无疑为HR⁺HER2^-晚期乳腺癌的慢病化管理提供新思路：通过动态监测和科学调整，将CDK4/6抑制剂的不良反应转化为优化治疗的契机，最终让更多患者实现长期生存获益。