替雷利珠单抗二线治疗食管鳞癌的疗效与安全性比较：系统文献回顾与模拟治疗对照分析

《Advances in Therapy》：Comparative Efficacy and Safety of Tislelizumab in Second-Line Esophageal Squamous Cell Carcinoma: Systematic Literature Review and Simulated Treatment Comparisons

本研究针对食管鳞癌(ESCC)二线治疗缺乏直接对比数据的现状，通过系统文献回顾(SLR)和模拟治疗比较(STC)方法，间接评估替雷利珠单抗(tislelizumab)与现有抗PD-1疗法（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗）的疗效与安全性。结果显示替雷利珠单抗在总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和≥3级治疗相关不良事件(TRAEs)方面与其他抗PD-1药物相当，且对卡瑞利珠单抗可能具有更优的安全性特征。该研究为临床决策提供了重要间接证据。

　　

在全球范围内，食管癌是癌症相关死亡的第七大常见原因，每年导致约44.5万人死亡。其中，食管鳞状细胞癌(ESCC)约占所有食管癌病例的90%，通常在疾病晚期才被诊断出来，患者预后极差。对于晚期、不可切除或转移性ESCC患者，一线治疗失败后，二线治疗选择有限，且疗效不尽如人意。近年来，免疫检查点抑制剂，特别是抗程序性死亡蛋白1(PD-1)抗体，如纳武利尤单抗(nivolumab)和帕博利珠单抗(pembrolizumab)，已经改变了ESCC的治疗格局。然而，这些药物之间缺乏头对头的随机对照试验(RCT)直接比较其疗效和安全性，导致临床决策存在证据空白。

替雷利珠单抗(tislelizumab)是一种人源化免疫球蛋白G4(IgG4)抗PD-1单克隆抗体，其独特之处在于经过工程化改造，可最大限度地减少与巨噬细胞上Fcγ受体(FcγR)的结合，从而可能克服由抗体依赖性巨噬细胞介导的效应T细胞杀伤所引起的耐药机制。III期RATIONALE-302临床试验表明，与化疗相比，替雷利珠单抗在二线治疗ESCC时能显著改善总生存期(OS)，中位OS为8.6个月对比6.3个月（风险比[HR]为0.70）。基于此，替雷利珠单抗已获美国FDA和欧洲EMA批准用于二线ESCC治疗，并被美国国家综合癌症网络(NCCN)指南列为1类推荐。尽管如此，替雷利珠单抗与其他已获批的抗PD-1疗法（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)和信迪利单抗(sintilimab)）的相对疗效和安全性尚不明确。为了解决这一关键问题，本研究旨在通过系统文献回顾和间接治疗比较(ITC)的方法，间接评估替雷利珠单抗与这些现有抗PD-1疗法在二线ESCC治疗中的比较效果和安全性。本研究发表在《Advances in Therapy》杂志上。

为开展研究，研究人员主要应用了几个关键技术方法。首先，进行了系统文献回顾(SLR)，按照PRISMA指南系统检索了截至2023年10月的文献，以识别评估晚期、不可切除或转移性二线ESCC治疗方案的临床研究。其次，进行了证据合成可行性评估，比较了包括RATIONALE-302（替雷利珠单抗）、ATTRACTION-3（纳武利尤单抗）、KEYNOTE-181（帕博利珠单抗）、ESCORT（卡瑞利珠单抗）和ORIENT-2（信迪利单抗）在内的关键研究的设计、人群特征等，以评估进行间接比较的可行性。核心方法是模拟治疗比较(STC)，这是一种基于人群调整的间接比较方法。研究人员利用RATIONALE-302试验的个体患者数据(IPD)拟合统计模型（OS和PFS使用Cox比例风险模型，≥3级TRAEs使用二项广义线性模型），并纳入确定的效应修饰变量与治疗臂的交互项。然后，模拟一个基于比较试验报告基线特征的虚拟人群（10,000名患者），使用拟合的模型预测结果，并计算在比较试验人群中替雷利珠单抗与化疗的反事实相对效应。最后，通过Bucher法将比较试验中报告的相对效应与RATIONALE-302中的反事实相对效应相结合，得出替雷利珠单抗 versus 比较药物的间接估计值。所有分析均使用RATIONALE-302的早期（2020年12月）和最新（2022年12月）数据截止点进行。

系统文献回顾结果

通过三轮系统检索，最终确定了25篇独特文献，涉及13项独特试验。其中6项试验评估了免疫疗法（替雷利珠单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的RAMONA试验），并被纳入后续分析。除RAMONA试验因研究设计和入组标准差异较大被排除在间接比较之外，其余5项免疫疗法试验（均为随机对照试验）在大多数方面与RATIONALE-302试验足够相似，适合进行锚定间接比较，但存在一些关键基线特征（如ECOG PS、疾病状态、肝/肺转移、PD-L1表达）的差异，表明需要进行人群调整。

证据合成可行性评估结果

可行性评估确认，除RAMONA试验外，其他试验与RATIONALE-302具有可比性，且均使用化疗作为共同锚定对照组。评估确定了一系列需要调整的效应修饰变量，如年龄、ECOG PS、疾病状态（局部晚期/转移性）、肝转移、肺转移和PD-L1表达状态等。对RATIONALE-302数据的分析表明，OS满足比例风险(PH)假设，但PFS存在违反PH假设的情况，这可能与免疫疗法的延迟曲线分离有关。

模拟治疗比较结果

STC分析结果显示，在主要结局总生存期(OS)方面，经过人群调整后，替雷利珠单抗与纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗和信迪利单抗相比，风险比(HR)的点估计值大多接近1或略微偏向替雷利珠单抗，但95%置信区间(CI)均跨越1，表明差异无统计学意义。例如，使用最新数据截止点时，替雷利珠单抗 vs 纳武利尤单抗的调整后HR为0.89 (95% CI, 0.67-1.19)；vs 帕博利珠单抗为0.97 (95% CI, 0.70-1.35)；vs 卡瑞利珠单抗为1.07 (95% CI, 0.73-1.57)；vs 信迪利单抗为1.04 (95% CI, 0.70-1.55)。在无进展生存期(PFS)方面，结果与OS类似，调整后的HR均无统计学显著性。值得注意的是，PFS结果需谨慎解读，因其可能违反了PH假设。在安全性方面，针对≥3级治疗相关不良事件(TRAEs)，替雷利珠单抗与纳武利尤单抗和信迪利单抗的比值比(OR)无显著差异。然而，替雷利珠单抗与卡瑞利珠单抗比较时，在调整了扩展的效应修饰变量后，使用最新数据截止点的分析显示替雷利珠单抗更具优势（OR = 0.45, 95% CI, 0.24-0.87），且在使用早期数据截止点的所有相关分析中均显示替雷利珠单抗的安全性更优（例如，基础案例分析OR = 0.55, 95% CI, 0.30-1.00；扩展效应修饰变量分析OR = 0.41, 95% CI, 0.21-0.78）。由于KEYNOTE-181试验未提供鳞癌亚组的≥3级TRAE数据，未进行替雷利珠单抗与帕博利珠单抗的TRAE比较。亚组分析（按ECOG PS和PD-L1表达状态分层）和情景分析（调整不同效应修饰变量集）的结果与基础案例分析基本一致，进一步支持了替雷利珠单抗与其他抗PD-1药物疗效相当的结论。

研究结论与讨论

本研究通过系统的文献回顾和先进的模拟治疗比较方法，首次间接比较了替雷利珠单抗与多种其他抗PD-1疗法在二线ESCC治疗中的疗效和安全性。研究结论表明，替雷利珠单抗在OS、PFS和≥3级TRAEs方面与纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗和信迪利单抗具有可比性。唯一的潜在差异体现在安全性上，替雷利珠单抗可能比卡瑞利珠单抗具有更优的≥3级TRAE安全性特征，但这一发现需要谨慎解读，并有待头对头试验的证实。

本研究的意义在于，它在缺乏直接比较数据的情况下，为临床医生和决策者提供了关于替雷利珠单抗在二线ESCC治疗格局中定位的重要间接证据。研究结果支持替雷利珠单抗作为二线ESCC的有效治疗选择，其疗效与其他已建立的抗PD-1疗法相当，同时强调了其经过工程化改造以最小化FcγR结合可能带来的潜在安全性优势（至少相对于卡瑞利珠单抗而言）。此外，本研究展示了在肿瘤免疫治疗领域应用人群调整的间接比较方法（如STC）的可行性和价值，为未来类似情况下的证据生成提供了方法学参考。

然而，作者也指出了本研究的若干局限性。首先，这是间接比较，其有效性依赖于所有效应修饰变量已被测量和调整的假设，存在未被测量的混杂因素引入偏倚的风险。其次，除RATIONALE-302外，其他比较试验均使用已发表的聚合水平数据，限制了更深入的人群层面推断。第三，各试验人群主要以亚洲裔为主，可能影响结果对其他种族的普适性。第四，统计分析效能可能受到人群调整方法和宽置信区间的影响。最后，系统文献检索截止于2023年10月，未能纳入此后可能发表的新证据。

总之，这项研究填补了二线ESCC治疗中关键的证据空白，表明替雷利珠单抗是其他抗PD-1疗法的一个有价值的替代选择。研究结果强化了替雷利珠单抗在临床实践中的应用价值，同时也凸显了间接比较的固有局限性，强调在解释结果时需要保持谨慎，并期待未来能有头对头的随机对照试验来提供确凿的证据。