综述：Lebrikizumab治疗瘙痒疗效的叙述性综述

《Advances in Therapy》：Efficacy of Lebrikizumab on Pruritus: A Narrative Review

本综述系统总结了新型抗IL-13单抗lebrikizumab治疗中重度特应性皮炎（AD）相关瘙痒的循证证据。文章基于ADvocate 1&2、ADhere、ADjoin及ADmirable等多项III期临床试验数据，证实lebrikizumab能快速（最快2天起效）、持久（疗效维持长达2年）缓解瘙痒，且在青少年、老年及肤色人群等特殊群体中均表现出一致疗效。其通过高亲和力靶向IL-13，直接抑制神经元敏化，打破“瘙痒-搔抓循环”，为AD患者提供了兼具疾病修饰潜力的重要治疗选择。

　　

白细胞介素-13（IL-13）在特应性皮炎（AD）瘙痒中的作用

AD是一种慢性、复发性、异质性皮肤病，以湿疹样皮损和剧烈瘙痒为特征，严重影响患者生活质量。在AD复杂的免疫病理机制中，2型炎症反应占据核心地位，其中IL-13被证实是驱动皮肤炎症、屏障功能障碍和瘙痒的关键细胞因子。值得注意的是，AD相关的瘙痒主要依赖于非组胺能通路，这解释了传统抗组胺药疗效有限的原因。IL-13并非直接致痒原，但它能通过与其受体IL-13Rα1和IL-4Rα（在人类背根神经节感觉神经元上表达）结合，直接刺激和敏化感觉神经元，促进神经纤维出芽和分支，增加神经元兴奋性，从而降低瘙痒阈值，增强对致痒原的反应。

非致痒原，但它能直接刺激和敏化感觉神经元对致痒原的反应，从而参与瘙痒感觉的产生。

此外，IL-13在AD患者皮损和非皮损皮肤中均呈高表达，这与泛发性瘙痒的临床表现相符，凸显了系统性治疗（如靶向生物制剂）在局部治疗控制不佳时的重要性。

Lebrikizumab治疗AD相关瘙痒的起效速度

在针对中重度AD的临床试验中，瘙痒的评估采用患者报告的瘙痒数字评定量表（Pruritus NRS），这是一个11分制量表（0分表示“无瘙痒”，10分表示“可想象的最严重瘙痒”）。数据显示，lebrikizumab能快速缓解瘙痒。在ADvocate1研究中，与安慰剂相比，lebrikizumab 250 mg每2周（Q2W）给药组在治疗第2天就观察到Pruritus NRS评分较基线的百分比变化有显著更大改善（最小二乘均值[LSM]：-9.8% vs. -2.3%, p=0.002）。在ADvocate2研究中，lebrikizumab Q2W组在第10天也显示出显著优于安慰剂的改善（LSM：-12.7% vs. -3.3%, p=0.005）。

（红色矩形标出），在ADvocate 2中最早见于第10天。数据显示为均值。P<0.05；P<0.01；**P<0.001，与安慰剂相比。Q2W：每2周一次，LSM：最小二乘均值，NRS：数字评定量表。

Pruritus NRS的临床重要差异（MCID）定义为较基线改善≥3分。在ADvocate1中，lebrikizumab组达到此标准的患者比例在第2周就显著高于安慰剂组，至第16周时，约50%的lebrikizumab治疗患者报告了此结果，而安慰剂组仅为14-19%。此外，从第4周起，lebrikizumab治疗组患者报告无或仅有最小瘙痒（Pruritus NRS评分为0或1），至第16周时约20%的lebrikizumab治疗患者达到此状态，而安慰剂组仅为5%。

Lebrikizumab对AD的长期疗效

Lebrikizumab缓解瘙痒的长期疗效在ADvocate 1&2研究的维持期（第16-52周）以及长达104周的ADjoin长期扩展研究中得到证实。在此期间，虽然允许间歇使用TCS/TCI，但大多数患者并未使用任何局部疗法。在ADvocate 1&2的维持期，lebrikizumab Q4W组、Q2W组和停药组中分别有88%、90%和87%的患者未使用TCS。

在第52周，在第16周达到皮肤应答的患者中，接受lebrikizumab Q4W和Q2W治疗的患者分别有73%和72%维持了MCID（Pruritus NRS改善≥3分）。此外，这些患者体验到显著的瘙痒缓解，Q4W和Q2W组患者每月分别有12天和11天（约每周3天）处于无或最小瘙痒状态。至第104周，这一积极反应得以延续，在第16周皮肤应答者中，分别有86%（Q4W）和85%（Q2W）的患者维持了Pruritus NRS较基线改善≥3分。此外，在这些第16周应答者中，分别有55%（Q4W）和57%（Q2W）的患者在第104周时Pruritus NRS评分达到0或1分。对于在第16周达到Pruritus NRS改善≥4分的患者，其应答也持续至第104周，Q4W组和Q2W组分别有90%和100%的患者维持了改善。

重要的是，疗效具有稳定性。在ADvocate 1&2研究中，大多数达到皮肤应答的患者在使用lebrikizumab单药治疗长达一年期间，瘙痒维持稳定，无或仅有最小波动，且未使用救援药物。个体患者水平的数据分析显示，在维持期（第16-52周），lebrikizumab Q4W组和Q2W组分别有71%和71%的应答者在大多数访视中维持了EASI 75或更深层次的应答。在瘙痒方面，第16周时Pruritus NRS较基线改善≥3分的应答者中，分别有72%（Q4W）和65%（Q2W）的患者在第16至52周期间至少80%的访视中维持了这一改善水平。对于改善≥4分的患者，相应比例分别为63%（Q4W）和66%（Q2W）。

数据收集。使用救援药物（任何局部/全身治疗）、停药或转入补救治疗组后缺失的数据被推算为无应答。LEB：lebrikizumab，NRS：数字评定量表，Q4W：每4周一次，Q2W：每2周一次。

这种稳定性在停药组中也得到体现。停药后（第16-52周），60%的患者在大多数访视中维持了稳定的EASI 75应答（无或最小波动），且未使用救援药物。同样，55%的患者在个体水平上维持了稳定的Pruritus NRS较基线改善≥4分（无或最小波动）。长达104周的数据进一步证实了长期疗效的稳定性。

Lebrikizumab能够诱导并维持长达治疗免费缓解期的稳定深度应答，这可能与其潜在的疾病修饰特性有关。尤为显著的是，一部分患者在停用lebrikizumab后（停药组），即使未接受任何伴随救援治疗（包括TCS），仍能维持临床获益和持久、深度、稳定的瘙痒缓解，并显著改善生活质量。在第16周皮肤应答者中，停药组有32%的患者在第52周时达到Pruritus NRS 0/1，其皮肤病生活质量指数（DLQI）平均分从基线的10.5显著降至1.3。

Lebrikizumab在特殊人群中的疗效

Lebrikizumab在青少年（≥12至<18岁）、老年（≥60岁）和肤色人群（Fitzpatrick皮肤光类型IV-VI）等特殊兴趣人群中均显示出改善瘙痒的疗效。

在ADvocate 1&2研究中，第16周时，青少年患者中lebrikizumab Q2W组有49%报告Pruritus NRS改善≥4分，安慰剂组为13%。在ADhere研究中（联合TCS），相应比例为46% vs. 14%。在老年患者中，lebrikizumab Q2W组有46%达到Pruritus NRS改善≥4分，安慰剂组为12%。针对肤色人群的ADmirable开放标签研究显示，连续治疗至第16周和第24周时，分别有56%和60%的患者报告Pruritus NRS改善≥4分。

瘙痒疗效对AD患者的重要性

瘙痒是AD最令人痛苦的症状，其影响远超身体不适。它频繁干扰睡眠，导致日间疲劳、功能受损和生活质量下降，并带来显著的经济负担，包括工作缺勤和出勤 presenteeism 增加，以及直接的医疗资源消耗。Lebrikizumab在治疗初期数周内即观察到快速显著的瘙痒改善，不仅减轻了瘙痒本身，还减少了瘙痒对睡眠的干扰，并通过改善瘙痒和睡眠，显著提升了患者的生活质量。

Lebrikizumab在AD生物制剂疗法背景下的定位

与其他靶向2型细胞因子的生物制剂相比，lebrikizumab在缓解瘙痒方面展现出快速且持久的疗效。网络荟萃分析显示，在第4周和第16周时，lebrikizumab 250 mg Q2W在达到Pruritus NRS改善≥4分的几率方面与dupilumab 300 mg Q2W相当，并优于tralokinumab 300 mg Q2W。其通过高亲和力、慢解离率选择性靶向IL-13，直接和间接影响AD特征性皮肤表现和瘙痒的分子通路，同时展现出良好的安全性和耐受性。

Lebrikizumab的安全性

基于涉及成人和青少年中重度AD患者的10项全球试验和2271患者-年暴露量的综合分析，lebrikizumab的安全性良好。治疗期出现的不良事件（TEAEs）发生率在Q2W lebrikizumab组与安慰剂组相似，且大多数为轻度或中度。严重不良事件（SAEs）发生率也相当。最常见的与药物相关的不良反应包括结膜炎（10%）、注射部位反应（3%）和带状疱疹（<1%）。导致试验中止的不良事件发生率较低。

未来研究与局限性

尽管lebrikizumab疗效显著，但评估瘙痒仍面临挑战，主要在于其主观性。未来研究需探索侵入性更小、更可靠的瘙痒数据捕获方法，并深入了解AD中不同类型瘙痒 sensation 的特征及lebrikizumab对其的影响。

结论

Lebrikizumab是管理中重度AD的有效治疗选择，其快速起效（治疗数天内改善瘙痒）、长期疗效（维持长达2年）和疗效稳定性为患者提供了持续的瘙痒缓解。其在停药后部分患者中维持疗效的能力提示了潜在的疾病修饰特性。该药在青少年、老年和肤色人群中的一致疗效确保了广泛适用性。凭借其作用机制和丰富的临床证据，lebrikizumab成为AD治疗中一种有价值的选择，显著改善患者福祉。