Nacubactam在中国健康男性受试者中的药代动力学、安全性及耐受性：首次随机双盲安慰剂对照Ⅰ期临床研究

《Clinical and Experimental Medicine》：Pharmacokinetics, safety, and tolerability of nacubactam (OP0595) after intravenous infusion: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase I clinical trial in healthy Chinese male subjects

本研究针对碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌(CRE)感染治疗难题，首次在中国健康男性受试者中评估新型β-内酰胺酶抑制剂Nacubactam的药代动力学特征。通过单次/多次静脉输注1g/2g剂量研究，证实Nacubactam具有剂量比例性药代动力学特性，主要经肾脏排泄（24小时尿排泄率>87%），且代谢物M1/M2暴露量极低。安全性数据显示所有不良事件均为轻度，支持其在中国人群的临床应用前景。

　　

在全球抗生素耐药危机日益严峻的背景下，碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌(CRE)感染已成为临床治疗的重大挑战。这类超级细菌对包括碳青霉烯类在内的多种抗生素产生耐药性，导致患者死亡率显著升高，而现有治疗方案极为有限。面对这一迫在眉睫的公共卫生威胁，开发新型抗菌药物成为当务之急。

Nacubactam（研发代号OP0595）作为创新性的二氮杂双环辛烷类β-内酰胺酶抑制剂(BLI)，具有双重抑制作用机制：不仅能抑制Ambler A、C类及部分D类丝氨酸β-内酰胺酶，还能靶向青霉素结合蛋白2(PBP2)。当与头孢吡肟或氨曲南等β-内酰胺类抗生素联用时，Nacubactam可有效恢复这些抗生素对CRE的抗菌活性，甚至对产金属β-内酰胺酶(MBL)的菌株也展现出治疗潜力。

为填补中国人群相关研究空白，中南大学湘雅三医院临床药理中心团队开展了这项首创性临床研究，成果发表于《Clinical and Experimental Medicine》。该研究采用随机双盲安慰剂对照设计，首次在20名中国健康男性受试者中系统评估Nacubactam单次和多次静脉输注（1g/2g，每日三次）的药代动力学特征、安全性和耐受性。

关键技术方法包括：采用验证的LC-MS/MS方法定量分析血浆和尿液中Nacubactam及其代谢物浓度；通过非房室模型计算药代动力学参数；严格遵循GCP规范进行安全性监测。研究设置48小时洗脱期以确保药物完全清除，所有受试者均完成试验方案。

药代动力学分析

血浆浓度-时间曲线显示，Nacubactam达峰时间(T_max)约1小时，半衰期(t_1/2)约2小时，呈现快速消除特征。剂量比例性分析表明，2g剂量组的C_max（111μg/mL）和AUC_0-inf（258μg·h/mL）均为1g剂量组（53.1μg/mL和129μg·h/mL）的2倍，符合剂量线性动力学。稳态分布容积(V_ss)约17L，清除率(CL)稳定在7.7L/h左右。代谢物M1和M2的暴露量分别仅为母药的3-5%和0.2%，且达峰时间延迟。

多次给药后，第7-9天谷浓度(C_trough)稳定（1g组：2.85-2.93μg/mL；2g组：5.78-6.12μg/mL），积累系数(R_AUC和R_Cmax)接近1，表明无显著药物积累。尿排泄数据证实Nacubactam主要经肾清除，24小时累计排泄率单次给药为76.7-84.9%，多次给药达87.1-91.8%。

安全性评估

治疗期间出现的不良事件(TEAE)发生率在Nacubactam组（62.5%）与安慰剂组（75%）间无显著差异，且均为轻度事件。最常见TEAE为胱抑素C升高（Nacubactam组25.0%）和血尿酸升高（25.0%），但实验室检查、心电图、生命体征均未见临床显著变化。无严重不良事件或导致停药的不良事件发生。

结论与意义

本研究首次证实Nacubactam在中国健康男性受试者中具有良好的安全性和耐受性，其药代动力学特征与日本、美国人群数据高度一致，支持全球剂量策略无需按种族调整。药物主要经肾脏排泄、无显著积累的特性为其在肾功能异常患者中的剂量调整提供了依据。研究结果为后续联合用药（头孢吡肟/Nacubactam或氨曲南/Nacubactam）临床试验奠定了坚实基础，对解决CRE感染这一全球性医疗难题具有重要临床意义。

未来研究需拓展至女性患者、特殊人群（如肾功能不全者）以及真实临床感染场景，通过群体药代动力学(PopPK)模型进一步优化给药方案，推动这一新型β-内酰胺酶抑制剂早日应用于临床实践。