强化免疫抑制方案治疗脐血移植后植入前综合征的疗效与安全性探索

《Clinical and Experimental Medicine》：Exploring the therapeutic effects of intensified immunosuppressive regimen for preengraftment syndrome after umbilical cord blood transplantation

本刊推荐：为解决脐血移植后植入前综合征(PES)治疗策略不明确的问题，研究人员开展了一项回顾性队列研究，探索联合使用移植后环磷酰胺(PTCy)、依那西普和甲泼尼龙强化免疫抑制方案对PES的疗效。结果显示该方案显著改善发热（75.7% vs 44.4%, P=0.006）和皮疹缓解率（57.5% vs 29.6%, P=0.042），降低II-IV级急性移植物抗宿主病(aGVHD)风险(HR 0.239, P=0.008)，但增加巨细胞病毒/EB病毒(CMV/EBV)感染风险(42.4% vs 18.5%, P=0.043)。该研究为PES的临床管理提供了新的治疗思路。

　　

在血液系统恶性肿瘤的治疗领域，造血干细胞移植犹如暗夜中的灯塔，为众多患者带来重生的希望。其中，脐带血移植(cord blood transplantation, CBT)因其人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)配型要求低、获取便捷等优势，逐渐成为缺乏全相合供者患者的重要选择。然而，这颗希望的种子在萌芽阶段常遭遇一场"免疫风暴"——植入前综合征(preengraftment syndrome, PES)。这种在造血干细胞植入前发生的并发症，表现为难以解释的高热、弥漫性皮疹、非心源性肺水肿等，发生率高达20%-80%，犹如移植路上的"拦路虎"。更令人担忧的是，传统的一线治疗药物甲泼尼龙(methylprednisolone)效果有限，许多患者最终仍会进展为严重的急性移植物抗宿主病(acute graft-versus-host disease, aGVHD)，导致多器官损伤。面对这一临床困境，探索更有效的PES治疗策略迫在眉睫。

研究者将目光投向了免疫系统的关键调控环节。既往研究表明，PES的发生与T淋巴细胞过度活化及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等炎性因子风暴密切相关。这为联合靶向治疗提供了理论依据：移植后环磷酰胺(post-transplant cyclophosphamide, PTCy)可选择性清除活化的T细胞，而依那西普(etanercept)能特异性中和TNF-α。那么，将这两种武器与传统的甲泼尼龙组合，能否更有效地控制PES这场"免疫风暴"？

为回答这一问题，研究团队开展了一项严谨的回顾性队列研究，成果发表于《Clinical and Experimental Medicine》。研究纳入了2016年至2023年间在中山大学孙逸仙纪念医院儿科接受单份脐带血移植后发生PES的60例患者，将其分为两组：历史对照组（2016-2019年，27例）仅接受甲泼尼龙治疗；强化免疫抑制组（2020-2023年，33例）则采用PTCy+依那西普+甲泼尼龙的联合方案。通过比较两组的症状缓解、aGVHD发生、感染、造血重建及生存等指标，全面评估了新方案的有效性与安全性。

研究采用的主要技术方法包括：1）回顾性队列设计，严格遵循PES诊断标准（需满足3项主要标准或2项主要标准+1项次要标准）；2）改良的预处理方案（含环磷酰胺、白消安、氟达拉滨±司莫司汀）和aGVHD预防方案（历史组：环孢素A/他克莫司+霉酚酸酯；强化组：增加PTCy）；3）临床症状动态监测与标准化评估（包括aGVHD分级、感染定义等）；4）统计分析方法（Kaplan-Meier生存分析、竞争风险模型等）确保结果可靠性。

强化免疫抑制方案有效缓解PES症状

联合治疗方案展现出显著优势：发热缓解率从44.4%提升至75.7%（P=0.006），皮疹缓解率从29.6%提高至57.5%（P=0.042）。更令人惊喜的是，患者甲泼尼龙暴露时间从13天缩短至9天（P<0.001），激素减量失败率从41.4%降至6.1%（P<0.001）。这表明新方案不仅能更快控制症状，还减少了糖皮质激素的副作用风险。

降低aGVHD风险但增加病毒感染

多因素分析显示，强化免疫抑制是II-IV级aGVHD（HR 0.239, P=0.008）和III-IV级aGVHD（HR 0.259, P=0.036）的独立保护因素。然而"硬币的另一面"是CMV/EBV感染率显著升高（42.4% vs 18.5%, P=0.043），提示需要加强病毒监测与预防。

对长期预后无负面影响

在造血重建、疾病复发、无事件生存(event-free survival, EFS)和总生存(overall survival, OS)方面，两组无显著差异。这说明新方案在改善短期结局的同时，未牺牲移植的长期疗效。

讨论部分深入剖析了该研究的临床价值与局限性。联合方案通过多靶点调控免疫反应：PTCy清除活化的T细胞，依那西普阻断TNF-α通路，与糖皮质激素协同作用，从而更有效地控制PES并防止其向aGVHD转化。这一发现与既往研究相互印证，如日本学者发现早期供者T细胞比例与PES相关，中国团队证实单核细胞和IL-6在PES中的关键作用。

然而研究者也坦诚指出：由于三种药物联合使用，无法区分各自贡献；单中心小样本量可能影响结果普适性。这些都为未来研究指明方向——需要更大规模、前瞻性研究进一步验证。

这项研究为PES的治疗提供了新范式：强化免疫抑制方案犹如一把"双刃剑"，在有效控制PES和aGVHD的同时，要求临床医生更加警惕病毒感染风险。这种靶向免疫调控策略，不仅为PES患者带来更优的短期结局，也为移植后免疫管理提供了新思路。随着个体化治疗的深入，这种多靶点联合策略有望在改善移植预后方面发挥更大价值。