综述：吸烟与肝脏疾病：发病机制、进展和治疗意义的最新综述

《Clinical and Experimental Medicine》：Smoking and liver diseases: an updated review of pathogenesis, progression, and therapeutic implications

本综述系统阐述了吸烟对多种肝脏疾病（包括MASLD、ALD、病毒性肝炎、PBC及HCC）发生发展的负面影响及其机制（涉及氧化应激、炎症、免疫失调及致癌通路），强调了吸烟对肝移植患者预后的不利影响，并探讨了电子香烟的潜在肝毒性，最后呼吁将戒烟作为肝脏疾病管理的关键干预措施。

　　

引言

烟草吸烟是全球健康的重大挑战。尽管其对呼吸和心血管系统的危害已广为人知，但其对肝脏健康的直接和间接影响在历史上并未受到足够重视。然而，越来越多的证据表明，香烟烟雾中的数千种有毒化学物质（如尼古丁、亚硝胺、芳香烃等）在肝脏进行首过代谢，通过复杂的病理过程，对多种肝脏疾病的发病率、严重程度和结局产生不利影响。本综述旨在更新关于吸烟与肝脏疾病关系的认识。

吸烟诱导肝损伤的机制

吸烟对肝脏的有害作用通过毒性、免疫学和致癌机制介导。

毒性作用

吸烟对肝细胞产生直接和间接毒性。直接毒性涉及活性氧（ROS）增加和抗氧化防御（如谷胱甘肽）受损导致的氧化应激，引发脂质过氧化、炎症和细胞死亡，进而激活肝星状细胞（HSCs），促进细胞外基质蛋白沉积和肝纤维化进展。间接毒性包括吸烟导致碳氧血红蛋白升高引起的组织缺氧，以及随之而来的铁在肝细胞内积聚，进一步促进氧化应激和纤维化。吸烟还诱导血管收缩、窦状内皮功能障碍和平滑肌增殖，导致缺氧和HSCs活化。

免疫学效应

吸烟深刻影响先天和适应性免疫。尼古丁可抑制淋巴细胞增殖和分化，导致抗体形成受抑，并诱导淋巴细胞凋亡，增加CD8⁺细胞毒性T细胞，减少CD4⁺细胞，损害自然杀伤细胞活性。这些变化在戒烟后一个月内可逆转。在分子水平，吸烟影响核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等关键信号通路，并诱导DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传改变，导致促炎细胞因子（如IL-1、IL-6、IL-8、IL-13、TNF-α和转化生长因子β1（TGF-β1））产生增加，引发慢性炎症状态。其中TGF-β1尤为重要，它能直接激活HSCs并刺激ECM蛋白合成，促进纤维化。吸烟引起的免疫失调还可能参与自身免疫性疾病的发生。

致癌作用

香烟烟雾的致癌潜力通过多方面的过程实现。烟雾中的几种致癌物，如N-亚硝基二甲胺（NDMA）、4-氨基联苯、氯乙烯和镉，可直接或间接导致DNA损伤（如加合物形成）、氧化应激、原癌基因激活和抑癌基因（如p53）功能破坏。尼古丁主要通过激活多种致癌信号通路（如α7-nAChR/JAK2/STAT3、CYP1A1/PI3K/Akt、SETDB1/CDK6介导的STAT1稳定、GCF2驱动的Wnt/β-连环蛋白/SOX2信号以及β2-AR/PI3K/Akt通路）促进肝癌发生。基因组分析揭示了吸烟者肝脏肿瘤中独特的烟草相关突变特征，以及端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变与吸烟的强相关性。宿主遗传易感性（如白细胞介素-1β-31T/C多态性）会改变吸烟的致癌影响。

系统性效应

吸烟引起持续性全身性炎症和胰岛素抵抗，并与内脏脂肪堆积相关，这些都是代谢综合征和MASLD发病的核心。吸烟还与高血压和血脂异常等代谢危险因素产生协同作用，加剧心血管疾病风险。吸烟者伤口愈合反应受损也可能阻碍肝脏再生，加剧纤维化。

吸烟与特定肝脏疾病

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）

MASLD是全球最普遍的慢性肝病。前瞻性队列研究显示，主动吸烟与MASLD发病风险增加相关，且存在剂量反应关系。组织学分析表明，吸烟史（如≥10包-年）与诊断时晚期纤维化独立相关。配对肝活检研究显示，吸烟者肝纤维化逆转的可能性较低。吸烟通过诱导胰岛素抵抗（增加肝脏脂肪堆积）、触发氧化应激、线粒体损伤、慢性肝脏炎症以及破坏肠-肝轴（导致内毒素血症和Kupffer细胞活化）等机制促进MASLD的发生和进展。此外，吸烟显著加剧MASLD患者的心血管疾病风险。

酒精相关性肝病（ALD）

酒精滥用者中吸烟率显著更高。吸烟可能加剧酒精对肝脏的致病作用。临床数据显示，吸烟对ALD的多个方面产生不利影响，包括肝脂肪变性的发生和严重程度、纤维化进展、HCC发生风险以及酒精相关性肝移植受者的结局。研究表明，吸烟使ALD、肝硬化和HCC的风险分别增加1.32倍、1.53倍和1.53倍，女性风险更高。其机制涉及酒精和吸烟共同促进全身性炎症、氧化应激和胰岛素抵抗，协同加重肝损伤。

病毒性肝炎

吸烟与慢性病毒性肝炎（HBV和HCV）的疾病进展相关。在HCV感染者中，重度吸烟（如>1包/天）与ALT水平升高相关，且吸烟与饮酒对ALT升高有协同作用。吸烟还与HCV患者肝活检中更高的纤维化和炎症活动度评分相关，并可能降低抗病毒治疗的反应率。在HBV携带者中，吸烟（尤其是每日≥20支并结合饮酒习惯）会增加肝硬化风险。

原发性胆汁性胆管炎（PBC）

荟萃分析显示，曾经吸烟者患PBC的风险显著高于从不吸烟者，尤其是既往吸烟者风险最高。吸烟还与PBC更差的病程相关，包括晚期肝纤维化风险增加、组织学分期更晚、死亡率更高以及HCC风险增加（当前吸烟者风险增加超过两倍）。累积吸烟暴露（包-年）与纤维化严重程度密切相关。

肝细胞癌（HCC）

长期主动吸烟是HCC发生的一个独立且显著的危险因素。当前吸烟在调整HBV、HCV感染和饮酒后，使HCC相对风险（RR）增加至1.51。在HBV或HCV感染者中，吸烟进一步显著增加HCC风险。酒精消费、烟草使用和肥胖对HCC风险具有协同放大效应。吸烟还增加HCC患者的早期死亡风险。

吸烟与肝移植

吸烟是肝移植（LT）候选者和接受者结局的关键决定因素。移植后吸烟者发生血管并发症（如肝动脉血栓形成）和新生恶性肿瘤的风险增加。吸烟者移植后死亡率显著升高，死亡风险随吸烟史（包-年）增加而呈剂量依赖性上升。吸烟还可预测因ALD行LT患者的酒精复发。

电子香烟暴露与肝脏疾病

电子香烟（E-cigarettes）产生的气溶胶含有尼古丁、丙二醇（PG）、蔬菜甘油（VG）、调味剂以及加热产生的有害物质（如甲醛、丙烯醛和重金属）。这些物质被吸收后到达肝脏，通过尼古丁诱导的损伤（如激活α7-nAChR引起氧化应激和促纤维化信号）、氧化应激、脂质代谢失调（导致脂肪变性）、炎症级联反应、线粒体功能障碍和DNA损伤等机制造成肝损伤。动物实验表明，电子香烟暴露可诱导肝脏脂肪堆积，并加重已存在的肝损伤。人类流行病学研究（如NHANES数据分析）发现，当前电子香烟使用者患MASLD的几率显著更高。同时使用电子香烟和传统香烟（双重使用）对代谢和肝脏健康构成叠加风险，与代谢综合征和MASLD的关联更强。

戒烟与临床意义

戒烟对肝脏疾病结局的益处

戒烟对多种肝脏疾病均有显著益处。对MASLD患者，戒烟可减缓纤维化进展并降低心血管事件风险。对病毒性肝炎患者，戒烟可提高抗病毒治疗应答率，减缓纤维化和炎症进展。对ALD患者，戒烟可减少烟酒协同危害，并可能降低移植后酒精复发风险。对HCC高危或已确诊者，戒烟可显著降低发病风险并改善生存。对肝移植患者，戒烟可降低术后并发症风险，提高患者和移植物生存率。

在肝病患者中促进戒烟的挑战

促进肝病患者戒烟面临挑战，包括医护人员对吸烟与肝病直接联系的认识不足、时间限制、缺乏戒烟咨询培训以及患者尼古丁依赖、共病物质使用障碍（如酒精依赖）和心理社会因素等。

肝病学家和多学科团队的作用

肝病学家应在常规临床实践中整合戒烟策略：系统筛查和记录吸烟状况；进行简短咨询和动机性访谈；适时启动药物治疗（如尼古丁替代疗法（NRT）、伐尼克兰或安非他酮）；转诊至专业戒烟服务；持续随访监测；并通过患者教育增强其戒烟动力。

未来方向

未来研究需阐明烟草烟雾和电子香烟成分驱动肝损伤、免疫失调和致癌作用的分子细胞通路，评估戒烟对纤维化逆转、HCC风险降低和总生存率的长期影响，识别对吸烟相关肝损伤易感的遗传和表观遗传因素。鉴于电子香烟使用日益普及，亟需开展纵向研究评估其肝毒性，并进行针对肝病患者的定制化戒烟干预临床试验。

结论

大量证据确凿表明，吸烟是多种肝脏疾病发生、发展和不良结局的主要独立危险因素。其有害机制复杂，涉及直接肝毒性、氧化应激、免疫失调、致癌信号和全身代谢紊乱。电子香烟并非安全替代品，其使用与代谢失调和纤维化进展相关。提高对吸烟与肝病关联的认识，并将戒烟和戒电子烟作为肝脏疾病管理的关键组成部分至关重要。这需要系统筛查、结构化咨询、整合药物治疗以及多学科团队支持下的专业戒烟服务。