简约的亚表型分型算法在败血症患者和血液系统恶性肿瘤患者中的表现存在差异

本研究探讨了IL-6和IL-8算法在合并癌症脓毒症患者的适用性。结果显示，IL-6算法的死亡率关联在造血恶性肿瘤中被显著削弱（p=0.037），而IL-8算法仍保持独立预后价值（HR=1.50, 95%CI 1.08-2.07）。提示需针对造血恶性肿瘤群体重新验证和优化亚型分类算法。

　　
### 研究背景与目的
近年来，亚表型分类技术（subphenotyping）在脓毒症和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的精准治疗中展现出潜力。这类技术通过生物标志物聚类识别患者亚型，例如“高炎症反应亚型”与“低炎症反应亚型”，前者通常与更差的预后相关。然而，现有研究多基于非癌症患者群体，而癌症患者因免疫状态异常（如中性粒细胞减少、炎症标志物水平改变），可能影响亚表型分类的准确性。本研究旨在验证两种基于炎症标志物（IL-6或IL-8）的亚表型分类算法，在合并血液系统恶性肿瘤患者的群体中是否仍能保持原有的预后关联性。

### 研究方法
1. **患者群体**：
- 纳入标准：入住ICU且主要诊断为脓毒症的患者，年龄≥18岁。
- 排除标准：未提供足够实验室数据、拒绝参与或入住ICU时间不足24小时者。
- 病例特征：最终纳入930例患者，其中42%合并活动性恶性肿瘤（血液系统恶性肿瘤235例，实体瘤162例）。

2. **亚表型分类算法**：
- **IL-8算法**：结合IL-8、可溶性肿瘤坏死因子受体1（sTNFR1）和血碳酸氢盐水平，通过逻辑回归预测高炎症亚型（分类阈值为0.5）。
- **IL-6算法**：采用类似流程，但以IL-6替代IL-8。
- 两种算法在非癌症患者群体中已有验证，预测能力分别为IL-8算法（AUC=0.95）和IL-6算法（AUC=0.94）。

3. **数据分析**：
- 通过Cox比例风险模型评估亚表型与预后的关联，并检验肿瘤类型（实体瘤/血液瘤）和严重中性粒细胞减少症（ANC<500/μL）是否影响该关联。
- 进行敏感性分析，排除可能干扰结果的因素（如CAR-T疗法、激素治疗、脓毒症样综合征）。

### 主要发现
1. **亚表型分类差异**：
- 在非癌症患者中，两种算法分类的“高炎症亚型”比例相近（IL-8算法40.3%，IL-6算法32.3%）。
- 但在血液系统恶性肿瘤患者中，IL-8算法将其分类为高炎症亚型的比例显著更高（58% vs. 32%），且该亚型患者的中性粒细胞减少症比例更高（52% vs. 69%）。

2. **预后关联的肿瘤类型特异性**：
- **IL-6算法**：高炎症亚型患者的死亡率与非癌症患者一致（HR=1.40）。但在血液系统恶性肿瘤患者中，该亚型与死亡率的关联被显著削弱（HR=1.10，p=0.578）。
- **IL-8算法**：高炎症亚型与死亡率的相关性在所有患者亚组中均保持（血液瘤HR=1.48，非癌症HR=1.75）。

3. **亚表型分类不一致的生物学解释**：
- 血液系统恶性肿瘤患者中，IL-8算法更倾向于高炎症亚型分类，可能与白血病细胞直接刺激IL-8分泌、中性粒细胞减少导致免疫抑制状态下的炎症标志物异常升高有关。
- 分层分析显示，IL-8算法的高炎症亚型在血液瘤患者中仍与死亡率显著相关（HR=1.48，p=0.015），而IL-6算法的关联性消失。

### 讨论与意义
1. **算法泛化性的挑战**：
- 现有亚表型分类算法基于非癌症患者群体开发，但在血液系统恶性肿瘤患者中表现出行为分化。IL-6算法的预后关联性被肿瘤微环境干扰（如中性粒细胞减少、化疗相关免疫抑制），而IL-8算法可能更稳定。
- 该差异提示，肿瘤类型和免疫状态可能通过改变炎症标志物的表达水平，影响亚表型分类的准确性。

2. **临床实践 implications**：
- 在血液系统恶性肿瘤患者中，需重新评估亚表型分类的临床意义。例如，IL-6算法可能不再适用于指导治疗策略，而IL-8算法可能保留其价值。
- 检测中性粒细胞减少症和肿瘤类型（白血病/淋巴瘤）可能成为亚表型分类的补充临床指标。

3. **研究局限性**：
- 样本单一（美国某癌症中心），且未排除可能混淆因素（如HLH、免疫抑制治疗）。
- 未直接比较LCA（ latent class analysis）算法与简化算法（IL-6/IL-8）的预测效能，可能高估简化模型的准确性。

### 结论
本研究证实，基于IL-6和IL-8的亚表型分类算法在合并血液系统恶性肿瘤患者中表现不一致。IL-6算法的预后关联性被显著削弱，而IL-8算法的关联性保持稳定。这一发现提示，针对癌症患者群体，亚表型分类算法可能需要重新推导和验证，以确保其在临床实践中的可靠性。未来研究应聚焦于独立验证算法在实体瘤和血液瘤患者中的适用性，并探索肿瘤特异性标志物与亚表型分类的整合策略。