针对mTORC2依赖的AKT/FOXO1/RNF125信号通路，可以利用c-MET激活型和β-连环蛋白突变型肝细胞癌中的治疗性弱点进行治疗

《Hepatology》：Targeting mTORC2-Dependent AKT/FOXO1/RNF125 signaling exploits a therapeutic vulnerability in c-MET-activated and β-catenin-mutated hepatocellular carcinoma

肝细胞癌（HCC）亚型中mTORC2/AKT通路通过TSC2/mTORC1轴和FOXO1转录因子驱动肿瘤发生，基因敲除Rictor或过表达RNF125（FOXO1直接靶点）可有效抑制HCC发展，为新型治疗策略提供依据。

　　

摘要 通俗语言总结

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背景与目的：

大约10%的人类肝细胞癌（HCC）同时存在c-MET激活和β-catenin功能获得性突变，这代表了一种具有临床意义的HCC亚型。本研究旨在探讨mTORC2/AKT信号通路在这种亚型中的作用，并寻找潜在的治疗靶点。

方法与结果：

在 HCC病灶中，mTORC2/AKT信号通路被激活。通过基因手段敲除mTORC2的关键亚基Rictor，显著抑制了依赖于c-Met/β-cateninΔ90的肝癌发生。机制上，TSC2/mTORC1轴和FO XO1转录因子在此模型中作为mTORC2/AKT的关键下游效应因子。进一步研究发现RNF125是FO XO1的直接转录靶点；RNF125的过表达显著抑制了模型中的肿瘤形成，并在体外抑制了肝癌细胞的生长。值得注意的是，利用体内多西环素诱导系统，我们发现诱导已建立的 HCC中的RNF125表达能够抑制肿瘤进展，表明RNF125的激活可能对HCC的治疗具有实际应用价值。

结论：

本研究首次确定了mTORC2/AKT/FOXO1/RNF125轴是c-MET激活/β-catenin突变型HCC的关键驱动因素和治疗脆弱性。我们的研究填补了这一领域的空白，明确了FO XO1在这种HCC亚型中的肿瘤抑制作用。此外，我们的结果将RNF125视为这种侵袭性HCC亚型的有前景的治疗靶点。

导出

通俗语言总结：本研究探讨了一种特定的肝癌类型——肝细胞癌（HCC），该类型涉及c-MET激活和β-catenin突变。研究发现mTORC2/AKT信号通路在这些癌症中活跃，并在肿瘤生长中起关键作用。通过基因敲除mTORC2的关键亚基Rictor，研究人员显著抑制了癌症的发展。他们发现TSC2/mTORC1轴和FO XO1转录因子是重要的下游效应因子，而RNF125被确定为FO XO1的直接转录靶点。RNF125的过表达能够抑制肿瘤生长，这提示其可能用于这种侵袭性癌症亚型的治疗策略中。

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