综述：尼罗罗非鱼（Oreochromis niloticus）皮肤肽在伤口愈合中的疗效评估：系统性与荟萃分析综述

慢性创面管理是医疗领域的重大挑战，传统治疗方法效果有限。本文通过系统综述和元分析，评估尼罗 tilapia 皮肤多肽（NTSP）在动物模型中调节伤口愈合的细胞和分子机制。结果显示，NTSP可缩短愈合时间，促进血管生成，调节炎症因子（如降低 IL-6、TNF-α 水平），并抑制多重耐药菌感染。然而，异质性较高（I2=76.6%-98.6%），提示需标准化提取工艺和动物模型。NTSP展现出通过 FGFR、VEGF、TGF-β1 等信号通路加速伤口闭合的潜力，其纳米纤维和生物凝胶等新型递送系统可提升生物利用度。未来需开展临床转化研究，特别是针对糖尿病溃疡和烧伤等复杂伤口。

　　
### Nile tilapia皮肤多肽（NTSP）在伤口愈合中的研究进展与临床潜力

#### 1. 研究背景与意义
慢性伤口管理是全球医疗领域的重要挑战，因其高复发率、长期住院需求及并发症（如感染、组织纤维化）导致沉重的社会经济负担。传统治疗方法如抗生素、合成敷料等存在局限性，例如耐药菌问题、成本高昂或机械性能不足。近年来，从天然生物材料中提取活性成分成为研究热点，其中尼罗 tilapia 皮肤多肽（NTSP）因其独特的生物活性和成本优势备受关注。NTSP不仅富含胶原蛋白，还含有抗菌肽（如 piscidin）、生长因子及免疫调节分子，能够通过多途径协同加速伤口修复。

#### 2. NTSP的生物学特性与作用机制
NTSP的活性成分包括：
- **胶原蛋白**：提供结构支架，促进纤维母细胞增殖和细胞外基质（ECM）重建。
- **抗菌肽（如piscidin）**：抑制革兰氏阳性和阴性菌感染，降低炎症扩散风险。
- **生长因子**：如血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）和转化生长因子β（TGF-β），这些分子通过调控血管生成、细胞迁移和胶原沉积加速伤口闭合。
- **抗炎与免疫调节成分**：抑制促炎因子（如IL-6、TNF-α）的表达，促进抗炎细胞（如M2型巨噬细胞）的极化，从而缩短炎症阶段并进入增殖期。

#### 3. 研究方法与数据筛选
研究采用系统性综述与元分析，覆盖2014-2024年PubMed、Web of Science等数据库的378篇文献，通过严格纳入/排除标准筛选出16篇符合条件的研究（均为随机对照试验）。质量评估采用SYRCLE工具，显示低偏倚风险。数据提取包括动物模型（小鼠、大鼠、兔等）、干预方式（凝胶、海绵、纳米纤维等）、对照组（常规敷料、抗生素）及核心结局（伤口闭合率、炎症指标、血管密度等）。

#### 4. 关键研究结果
**（1）伤口闭合与瘢痕重塑**
- NTSP组在7-21天内的伤口闭合率显著高于对照组（均值差异6.71%-15.07%，p<0.001），且瘢痕面积更小（均值差异0.21 mm2，p<0.05）。
- **分子机制**：NTSP通过上调VEGF、FGF和TGF-β的表达，促进血管生成与胶原合成。例如，在烧伤模型中，NTSP组VEGF表达量较对照组高63%（p<0.001），血管密度增加8.09个/mm2（p<0.001）。

**（2）炎症调控**
- NTSP显著降低IL-6、TNF-α等促炎因子水平（均值差异-0.13 pg/mL至-1.69细胞/mm3，p<0.001），缩短炎症阶段。
- 免疫组化显示，NTSP组巨噬细胞极化为M2型，促进纤维母细胞浸润与胶原沉积。

**（3）抗菌与生物相容性**
- NTSP对多重耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）的最低抑菌浓度（MIC）>3.9 μg/mL，且与壳聚糖复合后抗菌效果增强（抑菌圈扩大至4.0 mm）。
- 体外实验证实NTSP在低浓度（50 μg/mL以下）下无细胞毒性，纳米纤维载体可显著提升人角质细胞（HaCaT）和成纤维细胞（HDFs）的增殖率（达114%）。

**（4）异质性分析**
- 研究间异质性较高（I2值达98.6%），主要源于：
- **动物模型差异**：小鼠、大鼠、猪及兔的愈合速率存在种属差异。
- **干预时间窗**：7-21天内的效果波动较大，可能与伤口修复阶段（炎症期、增殖期、重塑期）的动态平衡相关。
- **递送系统不统一**：凝胶、海绵、纳米纤维等载体的理化性质（如孔隙率、分子量分布）影响活性成分的释放效率。

#### 5. 局限性与未来方向
**局限性**：
- 所有研究均为动物模型，缺乏人类临床数据。
- 提取工艺标准化不足（如酶解时间、温度），导致NTSP成分差异大（分子量5-300 kDa，氨基酸序列不统一）。
- 部分研究样本量较小（如兔模型n=20），可能影响统计效力。

**改进方向**：
- **工艺优化**：建立标准化提取流程（如酶解时间≤4小时、pH 5.5-7.0），确保多肽活性一致性。
- **递送系统创新**：开发缓释载体（如壳聚糖-羟基磷灰石纳米复合水凝胶），延长NTSP作用时间并减少局部刺激。
- **机制深入**：结合单细胞测序与空间转录组技术，解析NTSP对免疫细胞（如Treg、M2巨噬细胞）的精准调控网络。
- **临床转化**：开展Ⅰ/Ⅱ期临床试验，重点评估糖尿病溃疡、烧伤瘢痕等复杂伤口的疗效与安全性。

#### 6. 临床应用潜力与经济价值
NTSP的产业化需解决以下问题：
- **标准化生产**：参考ISO 13485医疗器械质量管理体系，建立从原料（ Tilapia皮肤）到成品（纳米纤维敷料）的全流程质控。
- **成本效益分析**：据估算，规模化生产NTSP海绵可使成本降低至传统生物敷料的30%-50%，适合资源匮乏地区推广。
- **联合疗法**：与抗生素序贯治疗可降低耐药菌风险（动物模型中NTSP+万古霉素联合疗法使感染率下降82%）。

#### 7. 结论
NTSP通过“炎症-增殖-重塑”全周期调控，展现出优于传统敷料的疗效。其优势包括：
- **广谱抗菌**：抑制MRSA、大肠杆菌等常见病原体。
- **低免疫原性**：与人类皮肤胶原蛋白结构高度相似（Gly-X-Y三螺旋构象保留率>95%）。
- **多模式递送**：纳米纤维、水凝胶等载体可定制释放速率，适配不同伤口类型（如深度烧伤需缓释型，压疮需高透气性）。

未来需通过临床前毒理学研究（如最大耐受剂量MTD测定）与Ⅰ/Ⅱ期临床试验（纳入糖尿病、烧伤患者），推动NTSP从实验室走向临床。若能解决标准化生产与长期安全性问题，NTSP有望成为全球伤口管理领域的颠覆性技术，尤其适用于抗生素耐药性高发的低收入国家。