阿特珠单抗联合贝伐单抗治疗MSI类似型转移性结直肠癌的疗效与安全性：一项多中心、单臂、II期、开放标签的临床试验

《ESMO Open》：Efficacy and safety of atezolizumab plus bevacizumab in MSI-like metastatic colorectal cancer: a multicenter, single-arm, phase II, open-label clinical trial

MSI-like表型在MSS mCRC中无法预测免疫联合抗血管生成治疗的有效性，但MSI-real患者ORR达65.2%，肝转移显著降低疗效，且安全性可控。

　　
该研究聚焦于结直肠癌（CRC）免疫治疗联合抗血管生成药物的疗效评估，通过基因表达谱（GES）筛查潜在敏感人群，结合组织学分析验证其临床价值。研究团队在2017年至2020年间纳入45例化疗耐药的转移性结直肠癌患者，这些患者均通过基因表达谱检测显示具有微卫星不稳定性-like（MSI-like）特征，并进一步分为MSI-真（通过PCR和免疫组化确认的微卫星不稳定性）和MSS（微卫星稳定）两大亚组。

**核心发现：**
1. **疗效分层显著**
- MSI-真患者客观缓解率（ORR）达65.2%，显著高于MSS亚组的9.5%（P<0.001）。
- 肝转移患者无论MSI状态，ORR均显著降低（14.3% vs. 50.0%）。
- 无肝转移的MSS患者中，ORR仍达到15.4%，提示特定亚群可能受益于该联合疗法。

2. **生存期差异**
- MSI-真患者中位无进展生存期（PFS）达23.2个月，而MSS患者仅4个月（P<0.001）。
- 肝转移患者的总生存期（OS）较无转移者缩短约5倍（MSI-真组：23.2个月 vs. 14个月；MSS组：4个月 vs. 9个月）。

3. **安全性特征**
- 97.8%患者出现不良反应，以乏力（48.9%）、高血压（28.9%）为主。
- ≥3级治疗相关不良反应发生率：免疫治疗药物（11.1%）低于抗血管生成药物（22.2%）。
- 2例5级严重不良事件：1例MSI-真患者因抗血管生成药物导致结肠大出血死亡；1例MSS患者因急性呼吸窘迫综合征去世（与治疗无关）。

**机制与临床意义：**
研究提出MSI-like GES作为筛选工具存在局限性。尽管该表型在基因层面模拟了MSI肿瘤的错配修复缺陷特征（如高突变负荷、免疫浸润增强），但实际疗效仅体现在MSI-真亚组。可能原因包括：
- **生物标志物与临床转归的脱节**：基因表达谱可能无法完全反映肿瘤微环境（TME）的动态变化，例如肝转移灶中免疫抑制性细胞（如肝归巢Treg细胞）的异常富集。
- **治疗抵抗的复合机制**：MSS肿瘤可能存在多重耐药机制，如TGF-β通路激活（在肝转移灶中尤为突出），这会抑制免疫细胞功能并促进血管生成。
- **亚组异质性未被充分解析**：研究未区分CMS分子亚型（如CMS1与CMS3），后者可能携带不同免疫微环境特征，影响治疗响应。

**未来研究方向：**
1. **精准分层策略**：需开发新型生物标志物（如TME特征、循环肿瘤DNA甲基化状态）替代传统MSI分型，以更精准识别潜在受益人群。
2. **肝转移特异性干预**：针对肝转移灶的免疫抑制微环境，可探索局部免疫激活策略（如肝动脉注射PD-1抑制剂）或联合靶向TGF-β通路的治疗。
3. **动态监测体系**：建立基线至治疗中的基因表达谱动态监测模型，捕捉治疗压力下肿瘤亚克隆选择导致的表型演变。

**临床实践启示：**
- **MSI-真患者**：现有证据支持其免疫治疗敏感性，建议优先尝试PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成药物。
- **MSS患者筛选**：需排除肝转移患者，聚焦于无肝转移的亚群，并探索辅助检测手段（如外泌体miRNA谱、循环肿瘤细胞代谢特征）提升预测价值。
- **安全性管理**：需加强肝转移患者的凝血功能监测，尤其是抗血管生成药物的剂量调整策略。

该研究为结直肠癌免疫联合治疗提供了重要参考，揭示了分子分型与临床疗效的复杂关联，同时指出了当前生物标志物体系的不足，为后续临床试验设计提供了关键改进方向。