日本免疫检查点抑制剂用药趋势与药物费用增长分析：基于国家数据库的八年回顾性研究

《Japanese Journal of Clinical Oncology》：Trends in usage and drug costs of immune checkpoint inhibitors in Japan

本刊推荐：为应对日本癌症发病率上升及医疗费用持续增长的社会问题，研究人员基于国家数据库（NDB）开放数据，开展了2015-2022财年免疫检查点抑制剂（ICI）用药量与药物费用的回顾性研究。结果显示ICI总药物费用从169亿日元增至4196亿日元，累计超过1.79万亿日元，其中≥65岁患者占比超70%，且75岁以上人群费用增长显著。本研究为优化医疗资源配置提供了重要实证依据，对维持全民健康保险体系可持续发展具有重要政策意义。

　　

在日本，癌症发病率自1985年以来持续上升，人口老龄化是主要驱动因素。随着癌症治疗领域的快速发展，分子靶向药物和免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）等新型抗癌药物陆续上市，为患者提供了更多治疗选择。然而，日本国民医疗费用持续攀升已成为重大社会问题，2022年医疗总费用达46.696万亿日元，其中药物费用为9.91万亿日元。在疾病分类中，肿瘤相关的医疗费用占比最高，达12.1%。在此背景下，了解抗癌药物特别是ICI的实际使用情况和费用负担变得尤为重要。

为了明确ICI在日本的真实世界使用模式和经济负担，东京大学研究生院药学系研究科健康政策与公共卫生学部的Akina Takami等研究人员在《Japanese Journal of Clinical Oncology》上发表了题为"Trends in usage and drug costs of immune checkpoint inhibitors in Japan"的研究论文。该研究利用日本国家数据库（National Database, NDB）开放数据，对2015至2022财年（2015年4月至2023年3月）期间六种ICI（纳武利尤单抗、伊匹木单抗、帕博利珠单抗、阿维鲁单抗、阿特珠单抗和度伐利尤单抗）的处方量和药物费用进行了全面分析。

研究方法主要基于NDB开放数据中的注射药物数据集，通过描述性统计方法分析各药物的处方量（转换为毫克）和药物费用。处方量计算为瓶剂量与处方数量的乘积，药物费用则通过各财年列出的每种药品单价乘以处方量得出。研究还按年龄类别对结果进行了分层分析。

研究结果显示，自ICI引入日本市场以来，所有药物的处方量均呈持续增长趋势。纳武利尤单抗处方量从2015财年的2,215,118毫克增至2022财年的94,500,298毫克，增长42.7倍；帕博利珠单抗从2016财年的70,480毫克增至2022财年的57,205,652毫克，增长811.7倍；其他ICI也呈现类似增长模式。

药物费用方面，ICI总药物费用从2015财年的169亿日元大幅增加至2022财年的4196亿日元，2015-2022财年累计超过1.793万亿日元。按药物分析，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗是推动ICI药物费用增长的主要驱动力。尽管日本政府多次下调ICI药品价格，但处方量的快速增长超过了价格调整的影响，导致总费用持续上升。

年龄分层分析显示，各药物>70%的处方量和药物费用来自65岁及以上患者。纳武利尤单抗、伊匹木单抗、阿维鲁单抗、阿特珠单抗和度伐利尤单抗在75岁及以上人群中的处方量和药物费用均呈现增长趋势。

药物费用随时间变化呈现复杂趋势。纳武利尤单抗在2017年因紧急药品价格修订降价50%，2018年又因用法用量变更两次降价，2017-2019年间其药物费用出现下降；帕博利珠单抗在2020-2021年间也因市场价格修订而费用下降。然而，从2020年（纳武利尤单抗）和2022年（帕博利珠单抗）开始，这两种药物的费用重新呈现增长趋势。

按年龄分层的药物费用分析进一步证实了老年人群的主导地位。各药物>70%的药物费用来自65岁及以上患者，且纳武利尤单抗、伊匹木单抗、阿维鲁单抗、阿特珠单抗和度伐利尤单抗在75岁及以上人群中的药物费用呈现增长趋势。

研究结论表明，ICI药物费用在日本呈现显著增长态势，尽管政府多次下调药品价格，但2022财年总费用仍达4196亿日元，其中65岁及以上患者占76.0%（3113亿日元），75岁及以上患者占35.1%（1439亿日元）。这种增长主要源于处方量的快速增加，尤其是老年患者人群。

讨论部分指出，日本超过60%的医疗费用用于65岁及以上人群，而ICI处方量和药物费用中该人群占比超过70%，这解释了日本老年人群医疗费用较高的部分原因。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗作为全球销售额前十的药物，是推动ICI药物费用增长的主要品种，这可能与它们拥有最多获批适应症相关。

尽管日本政府通过成本加成法和类似药物比较法多次下调ICI价格，但总费用仍持续增长，这表明现行药品定价方法可能存在不足。近年来，基于药物价值的定价（value-based pricing）受到关注，多标准定性价值定价框架（MARIE）被认为可能适用于日本的新药定价系统。

研究还讨论了ICI治疗的挑战，包括患者反应差异（原发性耐药和继发性耐药）以及联合治疗方案的复杂性。ICI常与铂类制剂、酪氨酸激酶抑制剂或抗体药物联合使用，这些联合方案可能使ICI治疗的总药物费用进一步增加。然而，受限于NDB数据，本研究无法计算包含ICI的联合治疗方案总费用。

从医疗费用占比看，2022财年抗肿瘤药物总费用为1.78万亿日元，而六种ICI药物 alone 就占0.42万亿日元（约占药物总费用的4.2%，抗肿瘤药物费用的23.6%），这一比例相当显著。考虑到日本国民健康保险体系的有限预算资源，需要基于实际情况研究的卫生经济政策来确保预算资源的高效利用。

本研究存在一些局限性：NDB数据基于保险报销而非特定研究设计；部分年中修订的药品价格未在NDB数据集中反映，可能导致药物费用低估；注射药物处方量的最小聚合单位设为400，可能导致处方量计算偏低；无法识别个体患者的处方量和肿瘤类型，也无安全性数据可用。

总之，这项研究首次全面描绘了日本ICI使用的真实世界情况和经济负担，为政策制定者优化医疗资源配置、维持全民健康保险体系可持续发展提供了重要证据。随着ICI适应症的不断扩大和联合治疗方案的推广应用，持续监测其使用模式和经济效益对于制定合理的卫生经济政策至关重要。