舒巴坦/阿维巴坦协同作用：对抗秘鲁碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌的新希望

《JAC-Antimicrobial Resistance》：In vitro sulbactam/avibactam synergy against carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii from hospitals in Peru

本研究针对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CR-Ab）治疗难题，通过评估氨苄西林/舒巴坦与头孢他啶/阿维巴坦的协同活性，发现该组合对97.3%的非敏感CR-Ab菌株表现出显著协同效应，为多重耐药菌感染提供了新的治疗策略。

　　

在重症监护病房的医疗战场上，有一种被称为"耐药界终结者"的超级细菌——碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CR-Ab）正在全球范围内肆虐。这种病原体不仅对碳青霉烯类抗生素（最后一道防线）产生耐药性，还经常伴随对其他抗菌药物（包括多粘菌素）的交叉耐药，使得临床治疗陷入无药可用的困境。世界卫生组织已将其列为"关键优先"病原体，而COVID-19大流行更是加剧了CR-Ab的传播危机。在秘鲁，近期研究显示CR-Ab的分离率超过88%，这一数字敲响了公共卫生的警钟。

面对这一严峻挑战，科学家们将目光投向了β-内酰胺酶抑制剂组合这一创新策略。其中，舒巴坦（sulbactam）与阿维巴坦（avibactam）的联合使用引起了研究人员的特别关注。舒巴坦不仅具有β-内酰胺酶抑制能力，还对鲍曼不动杆菌表现出直接的抗菌活性，而阿维巴坦作为新型β-内酰胺酶抑制剂，能有效抑制包括超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和碳青霉烯酶在内的多种酶类。这两种抑制剂的强强联合，能否产生"1+1>2"的协同效应，成为破解CR-Ab治疗难题的关键所在。

为了验证这一科学假设，来自秘鲁科学大学等多家机构的研究团队开展了一项系统研究，相关成果发表在《JAC-Antimicrobial Resistance》期刊上。研究人员从秘鲁九个医疗中心收集了184株CR-Ab临床分离株（2018-2023年），通过bla_OXA-51基因扩增、MALDI-TOF质谱和16S rRNA测序进行菌株鉴定，采用纸片扩散法评估抗菌药物敏感性，使用联合纸片法分析协同作用，通过EDTA协同试验检测金属β-内酰胺酶（MBL）产生株，并利用PCR确认bla_NDM基因的存在。

研究结果

菌株特征与耐药性分析

所有184株菌株均对亚胺培南和美罗培南耐药。通过bla_OXA-51检测（96.7%阳性）和MALDI-TOF质谱确认，98.9%的菌株被鉴定为鲍曼不动杆菌。对氨苄西林/舒巴坦的敏感性测试显示，仅1.1%（2/184）的菌株敏感，11.4%（21/184）为中介，而高达87.5%（161/184）表现为耐药，反映出秘鲁地区CR-Ab对氨苄西林/舒巴坦的高水平耐药现状。

协同活性评估

当纸片间距为20毫米时，在耐药、中介和敏感菌株中分别观察到84.5%（136/161）、52.4%（11/21）和50%（1/2）的协同活性。将纸片距离缩短至10毫米后，协同作用显著增强，分别达到97.5%（157/161）、95.2%（20/21）和100%（2/2）。总体而言，97.3%（179/184）的CR-Ab菌株表现出氨苄西林/舒巴坦与头孢他啶/阿维巴坦的协同作用。

金属β-内酰胺酶检测

研究发现三株（1.6%）菌株产生金属β-内酰胺酶，经PCR确认均为bla_NDM基因型。其中两株MBL阳性菌株在任何纸片间距下均未显示协同作用，而另一株仅在10毫米间距时表现出协同活性。此外，还有三株非MBL产生菌也未显示协同作用，可能与靶位点改变、膜孔蛋白缺失或外排泵过度表达等机制有关。

讨论与结论

本研究揭示了氨苄西林/舒巴坦与头孢他啶/阿维巴坦组合对CR-Ab的显著协同作用，特别是在中介和耐药菌株中高达97.3%的协同率令人鼓舞。这种协同效应可能源于舒巴坦对青霉素结合蛋白（PBPs）的直接作用与阿维巴坦对β-内酰胺酶的抑制能力的完美结合。

值得注意的是，在少数未显示协同作用的菌株中，MBL产生（特别是bla_NDM）可能是主要原因，因为阿维巴坦虽能有效抑制丝氨酸β-内酰胺酶，但对金属β-内酰胺酶无效。然而，有趣的是，一株bla_NDM阳性菌在近距离纸片放置时仍显示协同作用，提示可能存在bla_NDM低表达或阿维巴坦抑制了共表达的丝氨酸β-内酰胺酶。

尽管本研究存在一定局限性（如未能进行最低抑菌浓度（MIC）确认试验），但研究结果与既往报道相呼应。Rodriguez等研究发现阿维巴坦的加入能扩大氨苄西林/舒巴坦的抑菌圈，Pasteran等也报道了类似发现。更令人信服的是，临床案例报告支持这一组合的实际疗效：一名29月龄男童和一名44岁男性患者均通过该联合治疗方案成功治愈了多重耐药鲍曼不动杆菌感染。

这项研究为应对CR-Ab感染这一全球公共卫生挑战提供了新的希望。氨苄西林/舒巴坦与头孢他啶/阿维巴坦的协同组合，不仅展现了在体外实验中的强大抗菌活性，更为临床治疗提供了有价值的替代方案。未来需要更多临床研究来验证这一组合的实际疗效，为耐药菌感染的治疗策略开辟新的道路。