南非新生儿败血症病原谱与抗菌药物耐药性变迁：一项揭示WHO推荐方案失效危机的系统评价

《JAC-Antimicrobial Resistance》：Bacterial and fungal pathogens causing neonatal sepsis and associated antimicrobial resistance in South African neonatal units—a systematic review

本刊推荐：针对南非新生儿败血症病原谱不清、抗菌药物耐药性（AMR）攀升导致WHO empiric therapy失效的严峻问题，研究人员开展了2005-2022年间病原流行与AMR特征的系统评价。结果显示革兰阴性菌为主，对WHO一线（氨苄西林+庆大霉素）及二线方案耐药率高，死亡率达15.6%-46.3%。此研究为更新国家治疗指南提供了关键证据，凸显了本地化监测的紧迫性。

　　

新生儿败血症，这一由侵袭性细菌和真菌感染引发的危重病症，是全球新生儿死亡和长期神经发育障碍的主要元凶，在低收入和中等收入国家尤为肆虐。联合国2023年儿童死亡率报告敲响了警钟：全球64个国家，其中大部分位于非洲大陆，很可能无法实现到203年将新生儿死亡率降至每千例活产≤12例死亡这一可持续发展目标。医疗技术和护理水平的进步，虽然提高了早产儿的存活率，但也使得入住新生儿重症监护室的婴儿更加脆弱，更容易遭受医疗保健相关感染（Healthcare-associated infections）的侵袭。而这些感染，常常由具有显著抗菌药物耐药性（Antimicrobial Resistance, AMR）的病原体引起，极大地限制了治疗选择。AMR已成为一个全球性难题，据估计，在非洲，每10万人中就有约120万死亡归因于细菌性AMR。

世界卫生组织（WHO）针对新生儿败血症的经验性抗生素推荐自2005年以来，其核心方案未曾更新，尽管指南在2013年和2024年发布了新版本。南非的《标准治疗指南》（Standard Treatment Guidelines, STG）和《基本药物清单》（Essential Medicines List, EML）2023版也沿用了WHO的建议。然而，由于病原体AMR的日益加剧，以及新生儿和儿童接受不恰当经验性抗生素治疗后死亡风险增加3倍的严峻现实，这些指南的更新已迫在眉睫。一个关键的数据缺口在于，南非本土关于新生儿败血症病原体流行情况及其耐药谱的已发表研究寥寥无几，导致当地的《STG医院级别-儿科学》指南无法为早发型和医疗保健相关的新生儿败血症提供准确、数据驱动的经验性治疗建议。

正是在这一背景下，由Vindana Chibabhai领衔的研究团队进行了一项系统评价，旨在描述2005年至2022年间南非新生儿病房中引起新生儿败血症的细菌和真菌病原体谱系，试图明确病原体流行情况、AMR谱以及血流感染相关死亡率。

为了开展这项研究，研究人员遵循了系统评价的首选报告项目（PRISMA）指南。他们制定了详细的PECO（Population, Exposure, Comparison, Outcome）框架，将研究对象定义为2005-2022年间入住南非新生儿病房的1-28日龄新生儿。关注的暴露是经血培养确认的败血症事件及其相关耐药谱。研究团队系统检索了PubMed、MEDLINE、Web of Science、Scopus等多个数据库，以及南非多所大学的图书馆指南和灰色文献（如会议摘要、国家传染病研究所监测报告）。检索策略使用了与新生儿人群、败血症综合征、病原体、抗菌药物敏感性、研究类型和地理位置相关的广泛术语。经过严格的标题、摘要和全文筛选，最终从1235条记录中纳入了9项符合条件的研究。两名评审员独立提取数据，并使用STROBE和STROBE-NI工具评估研究的质量和偏倚风险。由于研究间存在显著的异质性，未进行正式的荟萃分析，而是对病原体流行比例、抗菌药物耐药比例和死亡率进行了叙述性综合。

研究结果

纳入研究特征与质量评估

最终纳入的9项研究大多发表于2010年至2019年之间，主要来自南非的两个省份（豪登省和西开普省），且均在学术医院进行。仅有一项研究（Mashau等人，2022年）包含了来自南非公立卫生部门全国范围内的新生儿无菌部位样本数据，是本研究中最具代表性的数据集。使用STROBE和STROBE-NI工具进行的质量评估显示，研究质量得分在47%到92%之间，存在中等程度的异质性，主要源于研究设计、人群定义（如是否区分早发型败血症EOS和晚发型/医疗保健相关败血症LOS/HAI）、实验室方法以及结果报告方式的差异。

病原体流行情况

病原体的分布在不同研究中存在明显差异。这种差异部分归因于各研究对凝固酶阴性葡萄球菌（Coagulase-negative Staphylococci, CoNS）临床意义的判定标准不同。那些将CoNS视为重要病原体的研究（如Motara等人和Lebea等人的研究）报告称革兰阳性菌是主要病原体。而在通常将CoNS视为污染物的研究中，肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）被报告为最主要的病原体。在革兰阴性菌中，研究结果相对一致，多项研究（Morkel等人、Lebea等人和Mashau等人）均指出肺炎克雷伯菌是优势菌种，仅Motara等人的研究报道大肠埃希菌（Escherichia coli）占主导。B族链球菌（Group B Streptococci）仅在Velaphi等人的研究中是主要的革兰阳性菌。单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）并不常见，值得注意的是，研究团队在筛选时排除了一项报告因肉类产品污染导致全国性李斯特菌病爆发的研宄，以避免数据偏倚。在真菌病原体方面，来自豪登省的研究报告光滑念珠菌（Candida parapsilosis）的流行率较高，而Dramowski和Lebea的研究则报告白色念珠菌（Candida albicans）占主导。Mashau等人的全国性数据显示白色念珠菌和光滑念珠菌的比例相近。

抗菌药物耐药性（AMR）谱

对各类抗菌药物的敏感性在不同研究中差异很大，但总体趋势令人担忧。对于WHO推荐的一线经验性治疗方案氨苄西林联合庆大霉素，敏感性范围极低，仅为5.4%至51.9%。对第三代头孢菌素（如头孢噻肟）的敏感性范围在21.5%至100%之间，普遍较低，推测与产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）菌株的存在有关。南非EML推荐的二线方案哌拉西林/他唑巴坦联合阿米卡星的敏感性也表现不一，范围在50%至95.7%之间。唑类抗真菌药物的敏感性在71.2%至100%之间。特别值得关注的是，来自豪登省的研究和Mashau等人的全国性数据均报告了较高的碳青霉烯类抗生素耐药率，尽管这些研究均未阐明其耐药机制（如碳青霉烯酶CPE）。研究人员指出，在流行病学研究中纳入CPE酶型数据对于指导新治疗方案（如头孢他啶-阿维巴坦、氨曲南-阿维巴坦）的使用和制定国家政策至关重要。

死亡率

九项研究中有七项报告了死亡率，其范围在15.6%至46.3%之间。这一死亡率高于Fleischmann等人系统性综述中报告的17.6%的全球新生儿败血症死亡率，也凸显了南非新生儿败血症结局的严峻性。

讨论与结论

这项首次针对南非新生儿病房败血症事件的系统评价，清晰地描绘了病原体流行情况、高发的AMR以及相关的死亡率。研究表明，南非新生儿败血症的病原体流行情况与WHO列出的优先细菌和真菌病原体清单一致。最令人担忧的发现是针对WHO推荐的一线和二线经验性治疗方案存在高度耐药性，这强有力地表明这些推荐方案在南非的背景下已不再适宜。

研究的异质性限制了进行荟萃分析的可能，但也反映了现实世界中数据报告的多样性和复杂性。病原体分布的差异可能源于时间流行病学的变化、对CoNS临床意义判定的不同、以及未察觉的局部暴发等因素。高水平的AMR，特别是对碳青霉烯类的耐药性，与南非国家血流感染AMR监测仪表板上的数据相符，强调了AMR问题的严重性。

这些发现强烈呼吁更新南非新生儿败血症的经验性治疗指南。它们进一步加重了当前亟需开展新生儿抗菌药物临床试验（如正在进行中的NeoSep和NANO试验）的紧迫呼声，并强调了改进新生儿败血症诊断和预防策略的重要性。此外，必须优先为这一脆弱人群制定基于准确、可及的实验室药敏谱优化的更新版经验性治疗指南。

最终，该研究强调了持续、高质量的本地化监测对于有效应对新生儿AMR威胁、指导临床实践和公共卫生政策的不可替代的价值。在新生儿死亡率和高耐药率交汇的危机面前，依靠过时指南的经验性治疗无异于赌博，而基于本地真实世界数据的精准应对，才是守护新生儿生命健康的希望所在。