《Dyes and Pigments》：PLGA Nanoplatform Loading with NIR-activated D-π-A Chromophores for Combined Chemo-Photothermal Therapy
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光热疗法（PTT）中，开发近红外（NIR）活性的高光热转换效率且穿透组织能力强的光热剂仍是难点。本研究设计了一种D-π-A结构的新型光热转换材料BLD4，通过优化电子供体-受体结构和π共轭桥，成功将最大吸收波长移至808nm（NIR窗口），光热转换效率达40.21%。采用纳米沉淀法制备了BLD4/DOX@PLGA复合纳米颗粒，实现化疗药物DOX的协同负载，具有pH响应释药特性。体内实验证实纳米颗粒能有效靶向肿瘤组织，在激光辐照下可达到50℃治疗温度，实现光热成像引导的PTT/化疗协同治疗，为深层肿瘤治疗提供了新策略。
段晓涵|王芳|张凡玲|褚红倩|苏青波|刘月晨|李鹏伟|刘蓓|薄书慧
中国民族大学科学学院，光子设计软件工程研究中心（教育部），北京，100081，中华人民共和国
摘要
尽管光热疗法（PTT）在肿瘤治疗方面显示出显著的临床潜力，但开发能够在近红外（NIR）窗口激活且具有增强组织穿透力的光热剂仍然是一个持续的挑战。为了解决这一限制，我们设计了一种新型的D-π-A结构色素（BLD4），它在808纳米处具有强烈的NIR吸收，并表现出优异的光热转换性能。通过纳米沉淀策略，我们成功地将BLD4与化疗药物多柔比星（DOX）共封装到聚（乳酸-羟基乙酸）（PLGA）基质中，制备出了平均直径为254纳米的单分散纳米球（BLD4/DOX@PLGA）。这些工程化的纳米粒子在生理条件下表现出显著的胶体稳定性、优异的光热转换效率（η = 40.21%）以及pH响应性的药物释放特性。体内光热成像显示，BLD4/DOX@PLGA纳米粒子能够有效积聚在肿瘤组织中，在激光照射下达到50°C的峰值温度。体外和体内的结果证实，BLD4/DOX@PLGA纳米粒子实现了高效的光热成像引导的PTT/化疗，为深层组织肿瘤治疗提供了一种有前景的策略。
引言
光热疗法（PTT）作为一种有前景的光介导治疗方式，结合了非侵入性治疗、卓越的时空精确性和最小的系统毒性[1]、[2]、[3]。已经投入了大量研究努力来开发各种光热剂，从无机纳米材料（例如金纳米粒子[4.5]、碳基结构[6]、[7]和硅粒子[8]、[9]到有机分子系统[10]、[11]、[12]。特别是，π共轭有机分子近年来受到了广泛关注，因为它们具有优异的生物相容性、精确的结构控制以及显著的化学多样性，这使得可以进行定制的分子修饰[13]、[14]、[15]、[16]。这些特性不仅促进了临床转化，也符合现有的治疗范式，例如已经用于临床实践的FDA批准的有机染料如吲哚菁绿和亚甲蓝[17]、[18]。然而，传统有机光热剂的广泛应用仍受到技术限制，尤其是它们的光热转换效率不佳以及在长时间照射下的光稳定性不足[19]、[20]。
D-π-A（供体-π-受体）结构是一类有机小分子色素，其特征是包含三个不同的组成部分：一个电子供体基团（D）、一个π共轭桥和一个电子受体基团（A）[21]、[22]、[23]、[24]。在光热疗法应用中，这些分子通过光到热的转换机制发挥作用，其中光激发诱导非辐射衰减途径——这一关键过程将吸收的光子能量转化为热能而不是荧光发射[25]。值得注意的是，D-π-A系统固有的分子内电荷转移（ICT）效应显著提高了非辐射衰减率，从而优化了它们的光热转换效率（PCE）[26]、[27]、[28]、[29]。尽管有这些优势，当前D-π-A色素的光吸收主要位于紫外-可见光谱（<700 nm）范围内，而生物组织在该范围内表现出强烈的光散射和吸收。这在临床应用中带来了穿透深度不足、组织渗透性差以及潜在的组织损伤等问题。
在这项工作中，我们采用合理的设计原则，通过对电子受体基团和π共轭桥进行系统性的结构工程，开发了一系列新型的D-π-A色素。这种分子优化策略成功地将吸收峰移至近红外光谱范围（700-900 nm）。如图1所示，分子结构整合了三个关键组成部分：（1）具有增强ICT能力的电子缺乏受体；（2）促进最佳电子离域的刚性π桥；（3）确保轨道杂化的电子富集供体单元。为了实现生物医学应用，我们使用mPEG-PLGA（甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸）这种FDA批准的两亲共聚物，通过溶剂蒸发法制备纳米粒子。这种封装策略实现了疏水色素的高负载效率（>85%），同时在水中（水、PBS和DMEM）保持了超过72小时的胶体稳定性。通过共封装多柔比星[30]，进一步增强了该治疗平台，制备出了双功能BLD4/DOX@PLGA纳米粒子。
节选内容
色素BLD1-BLD4的合成
色素BLD1-BLD5的合成是根据我们团队之前报道的程序进行的[21]。
BLD4/DOX@PLGA的合成
BLD4/DOX@PLGA的协同治疗机制如图1所示。BLD4/DOX@PLGA纳米粒子是通过简单的纳米沉淀策略合成的。首先，在四氢呋喃溶液中将色素BLD4与在水溶液中的多柔比星按比例混合，并在超声条件下确保混合均匀。随后，迅速注射该混合物
合成与表征
这五种系统工程化的D-π-A色素都具有共同的bis(N,N-二乙基)苯胺电子供体基团，并具有渐进式的结构修饰（见图1）。所有衍生物都使用了基于噻吩的π桥，其中BLD2和BLD3分别包含了烷氧基取代的噻吩和延长的π共轭间隔基团。这些战略性改进协同增强了ICT效率和π电子的离域，从而导致了显著的吸收峰位移
结论
在这项研究中，我们合成了五种基于D-π-A的色素，其中BLD4因其强烈的808纳米NIR吸收而成为最佳的光热疗法（PTT）剂。利用这种色素，通过纳米沉淀法制备了NIR响应性的BLD4/DOX@PLGA纳米粒子。这些纳米粒子表现出稳健的化学稳定性、高的光热转换效率（PCE = 40.21%）和pH控制的药物释放。体外和体内的评估证实了它们在PTT/化疗方面的优异组合效果
CRediT作者贡献声明
刘蓓：撰写 – 审稿与编辑、监督、研究、概念构思。李鹏伟：验证、研究、形式分析。刘月晨：验证、形式分析。苏青波：撰写 – 审稿与编辑、研究、资金获取。褚红倩：验证、资源提供、形式分析、概念构思。张凡玲：验证、研究、形式分析、数据管理。段晓涵：撰写 – 初稿编写，
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（编号62175267）、山东大学齐鲁医院院长基金（编号QDKY2024YZ05）、北京自然科学基金（国际科学家项目，资助编号IS24038）、国家外国专家个人项目（类型Y，编号Y20240234、Y20240225）以及国家青年人才支持计划（资助编号SQ2022QB03114）的财政支持。
