《Diagnostic Microbiology and Infectious Disease》：Serological detection of invasive pulmonary aspergillosis in severely ill COVID-19 patients
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COVID-19相关肺曲霉病（CAPA）在埃及ICU患者中发生率较高（12.7%），癌症是独立风险因素，死亡率达73.3%。血清BDG和GM检测敏感性达90-100%，特异性100%，应用修改AspICU标准可提升诊断准确性。及时诊断对改善重症患者预后至关重要。
Rasha Mokhtar Elnagar|Mahmoud M. Elhosiny|Mohamed A Mamoun|Nahla Anber|Mervat Mashaly|Mona A. Abd El-Raouf
埃及曼苏拉大学医学院医学微生物学与免疫学系，曼苏拉35516
摘要
背景：COVID-19相关肺曲霉病（CAPA）是一种严重的侵袭性真菌感染，主要影响重症患者。由于其与重症COVID-19在临床和影像学表现上的重叠，以及难以区分真正的组织侵袭和短暂的曲霉菌定植，因此诊断较为困难。本研究旨在调查埃及ICU患者中CAPA的发病率、风险因素和临床结局，并评估血清B-葡聚糖（BDG）和半乳甘露聚糖（GM）在CAPA诊断中的性能。
方法：共纳入79名COVID-19 ICU患者。CAPA的诊断采用两种广泛认可的标准：ECMM/ISHAM共识标准和改良的AspICU标准。血清BDG和GM检测被用于诊断。
结果：12.7%的患者被诊断为可能患有CAPA，6.3%为可能CAPA，12.7%为曲霉菌定植。单变量分析显示，高龄和长期住院是风险因素（p值分别为0.045和0.041），但在多变量模型中这些因素不显著（p值分别为0.703和0.257）。癌症在单变量（p=0.035）和多变量分析（p=0.043）中均显著增加了CAPA的风险。CAPA患者的死亡率（73.3%）高于非CAPA患者（45.3%）。血清BDG和GM的敏感性分别为66.7%和89.1%，使用改良的AspICU标准后，敏感性提高到90-100%，特异性达到100%（p<0.001）。
结论：及时发现并准确诊断重症患者的CAPA对于指导治疗和改善预后至关重要。血清BDG和GM显示出良好的诊断潜力，尤其是在结合现有诊断算法使用时。
引言
侵袭性肺曲霉病（IPA）是由曲霉菌引起的致命性真菌疾病[1]。随着高风险人群的增加，IPA的发病率也在上升。除了常见的原因如中性粒细胞减少、实体器官或造血干细胞移植、使用类固醇或其他免疫抑制剂外，最近还发现了其他风险因素，包括新型抗癌药物和病毒性肺炎[2]。
SARS-CoV-2病毒会损害肺实质并削弱免疫反应，使患者更容易发生机会性感染[3]。这尤其适用于接受侵入性操作的ICU患者，以及患有慢性并发症（如糖尿病、心脏病、肾病或肝功能障碍）的患者[4]。曲霉菌已被确认为COVID-19患者中真菌性肺炎的主要原因，称为COVID-19相关肺曲霉病（CAPA）[5,6]。
关于CAPA的发病率，不同研究之间存在很大差异，范围从3%到39%[7]。由于影像学特征和临床症状与COVID-19的重叠，CAPA的诊断具有挑战性[8,9]。此外，CAPA高死亡率的一个重要原因是难以区分由肺曲霉引起的组织侵袭和短暂的曲霉菌定植[10]。CAPA的精确病理生理机制尚不清楚[11]。
目前缺乏ICU中CAPA的标准化诊断标准，导致患者经常被忽视或误诊[12]。肺活检是唯一可以确诊曲霉菌感染的检查方法。然而，由于患者病情严重和血流动力学不稳定，这种侵入性操作对大多数CAPA患者来说并不实用[13]。已开发出多种CAPA诊断标准，包括欧洲癌症研究与治疗组织及真菌病研究组（EORTC/MSG）[14]、Aspergillus ICU（AspICU）标准[15]和流感相关肺曲霉病（IAPA）标准[16]。
为了诊断CAPA，欧洲医学真菌学联合会和国际人类与动物真菌学学会（ECMM/ISHAM）[17]、改良的AspICU[18]和AspCOVID-19标准[19]制定了针对ICU患者的精确诊断标准。这些标准结合了临床表现、影像学发现、肺活检中的曲霉菌组织学检测以及曲霉菌的分离，包括在支气管肺泡灌洗液（BAL）和血液等难以定植的临床样本中检测其抗原或分子成分[20]。
由于缺乏关于埃及CAPA发病率的全面数据，本研究有以下四个目标：i) 探究ICU入院患者的CAPA发生频率；ii) 明确使患者易患CAPA的风险因素及其临床结局；iii) 比较ECMM/ISHAM标准和改良AspICU标准在CAPA诊断中的效果；iv) 评估血清BDG和半乳甘露聚糖在CAPA诊断中的准确性。
研究设计、研究环境和患者资格
这项前瞻性队列研究于2021年5月至2022年1月在埃及曼苏拉大学医学院医学微生物学与免疫学系进行，与曼苏拉大学医院胸科医学、麻醉科、重症监护科、疼痛管理科和临床病理科合作完成。研究对象为18岁以上、确诊为COVID-19的重症患者。
研究人群的人口统计学和临床特征
在指定期间，共有79名通过PCR确诊为COVID-19的成人患者被纳入研究。研究人群的平均年龄为63.4岁（范围：28–96岁），其中50名为女性（63.3%）。大多数患者（86.1%；n=68）伴有并发症，最常见的并发症是高血压（53.2%；n=42）、慢性肾病（30.4%；n=24）和糖尿病（24.1%；n=19）。
讨论
入住ICU的重症COVID-19患者发生机会性真菌感染的风险增加，这可能严重影响其预后[22]。多种因素会导致这种情况，包括抗生素和皮质类固醇的过度使用、恶性肿瘤以及中心静脉导管置入、全肠外营养和机械通气等侵入性操作[23]。即使没有风险因素，严重的COVID-19感染也会以多种方式削弱患者的免疫力。
结论
总之，CAPA是一个复杂的疾病过程，可能包括呼吸道定植、组织侵袭和血管侵袭等多个阶段。其症状复杂且重叠，使得临床诊断变得困难。在我们的研究中，CAPA与ICU死亡率升高和住院时间延长有显著关联。风险因素包括高体重指数、严重的影像学表现（CO-RADS评分高）、使用血管加压药物以及较长的机械通气时间。
伦理声明
本研究获得了曼苏拉大学医学院机构审查委员会（IRB）的伦理批准（批准编号R.21.03.1244）。所有患者或其法定代表均根据《赫尔辛基宣言》签署了知情书面同意书。
作者贡献声明
概念构思：RME和MAA。方法学和调查：RME、NA、MM和MAA。软件开发和验证：RME和MME。数据分析：RME和MME。数据管理：MME和MAM。项目监督和管理：RME。初稿撰写和编辑：RME和MME。所有作者均审阅并批准了最终稿件。
CRediT作者贡献声明
Rasha Mokhtar Elnagar：撰写——审阅与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、项目监督、软件开发、方法学设计、数据管理、概念构思。Mahmoud M. Elhosiny：撰写——审阅与编辑、初稿撰写、数据分析。Mohamed A Mamoun：数据管理。Nahla Anber：数据管理。Mervat Mashaly：调查工作。Mona A. Abd El-Raouf：方法学设计、数据管理。
