综述：nectins：调控肿瘤进展与免疫逃逸

肿瘤负荷定义不统一制约神经内分泌肿瘤临床试验结果可比性，需建立多模态标准。

　　
本文通过系统性回顾分析了神经内分泌肿瘤（NETs）治疗临床试验中肿瘤负荷定义的不统一性及其对临床决策的影响。研究团队由意大利罗马大学医院的专家团队主导，对2015年至2025年间的23项已完成和10项进行中的III期临床试验进行了系统性评估，涵盖化疗、靶向治疗、生长抑素类似物（SSA）及肽受体放射性核素疗法（PRRT）等治疗手段。

### 一、研究背景与核心问题
神经内分泌肿瘤（NETs）的预后受多重因素影响，传统评估体系主要依赖肿瘤分级、原发部位、激素功能性和分期系统。近年来，肿瘤负荷（包括肿瘤数量、分布范围及器官受累程度）被证实是独立预后指标，但不同研究采用的标准差异显著。例如，肝转移体积阈值从≤25%到>50%不等，转移灶数量标准从≥3处到无统一规定，这种不一致性导致跨研究比较困难，影响预后模型的建立和临床试验设计。

### 二、研究方法与数据筛选
研究团队严格遵循PRISMA指南，通过PubMed和ClinicalTrials.gov平台检索相关III期临床试验，排除非NETs类型、非医学治疗研究及非英文文献。经过多轮筛选，最终纳入23项已完成的和10项进行中的研究，涵盖胃癌、胰腺、肺部等不同原发部位的NETs。数据提取由三名作者独立完成，通过标准化表格记录各研究对肿瘤负荷的定义方式、分层策略及主要疗效指标。

### 三、关键发现分析
1. **治疗反应与肿瘤负荷的关联性**
- 靶向治疗（如 everolimus、cabozantinib）和PRRT（如177Lu-DOTATATE）在肝转移为主的高肿瘤负荷患者中仍显示显著疗效。例如，NETTER-1试验中，无论肝转移体积（≤25%、>25%），PRRT组的中位无进展生存期（PFS）均优于奥曲肽组（HR=0.15-0.28）。
- 但部分研究（如CLARINET）发现，肝转移体积>25%患者的治疗获益可能降低，提示需结合其他指标综合评估。

2. **现有定义的局限性**
- **空间异质性**：肝转移体积（25%-50%为常见标准）未考虑肿瘤生长速度（TGR）、代谢活性差异。研究显示，肝转移灶>30mm的单发肿瘤与弥漫性微小转移在生物学行为上存在显著差异。
- **器官特异性影响**：骨、脑等特定部位转移即使数量较少，仍可能显著缩短生存期。例如，NETTER-2试验中骨转移患者的PFS较无骨转移者缩短40%。
- **动态评估缺失**：现有标准均为基线静态指标，未纳入治疗过程中肿瘤负荷的动态变化。SEQTOR研究显示，高肿瘤负荷患者即使接受化疗，疾病进展速度仍达每月10%以上。

3. **临床试验设计缺陷**
- 仅有少数研究（如PROMID、CLARINET）将肝转移体积作为预设分层因素，多数采用事后分析。这种操作导致结果解读困难，如RADIANT-4虽按肝转移体积分层，但未发现疗效差异（HR=0.48）。
- 患者入选标准存在矛盾：部分试验（如NETTER-3）通过扩大"高肿瘤负荷"定义（包括症状、ALP>2.5ULN、骨转移等）筛选患者，反而导致组内异质性增加，降低疗效评估准确性。

### 四、标准化建议与临床意义
研究提出整合多维指标的肿瘤负荷评估体系：
1. **空间维度**：
- 肝转移：采用CT/MRI体积百分比（≤10%、10%-25%、25%-50%、>50%）
- 多器官转移：按受累器官数量（1/2/≥3处）及分布（肝外转移是否包括骨、脑、腹膜）
- 肿瘤大小：单灶>4cm或≥2处>2cm的"大体积病灶"标志

2. **生化与功能指标**：
- 肝脏酶学：ALP>2.5ULN
- 神经内分泌活性：5-HIAA>5ULN（适用于肠神经内分泌肿瘤）
- 症状评分：疼痛、体重下降、乏力等主观症状的客观量化

3. **动态监测**：
- 每月评估肿瘤生长速率（TGR≥10%/月视为进展）
- 功能成像：68Ga-DOTATATE显像结合SUVmax值判断代谢活性

4. **分层应用建议**：
- 适用于新药审批：采用"三重验证"标准（空间+生化+动态）
- 治疗方案选择：高肿瘤负荷（≥2个空间标准+1个生化/动态标准）患者优先考虑PRRT或靶向治疗
- 预后模型优化：将上述指标纳入ENETS/AJCC IV期亚分期体系

### 五、伦理与实施挑战
1. **临床公平性问题**：
- 当前标准可能排除胰腺NETs患者（因该类肿瘤常伴肝转移但功能活性低）
- 欧美临床试验中，高肿瘤负荷亚组样本量不足（如NETTER-3中骨转移患者仅占8%）

2. **操作可行性**：
- 需建立标准化影像评估流程（如SUVmax阈值设定）
- 推动多模态数据整合（影像+病理+生物标志物）

3. **研究设计建议**：
- 预设分层标准：入组前明确肿瘤负荷分类（如RADIANT-4按肝体积分层）
- 动态监测机制：每6个月更新肿瘤负荷评估
- 亚组分析规范：要求所有III期试验必须报告≥3处肝转移的独立预后价值

### 六、未来研究方向
1. **真实世界数据验证**：建议开展多中心回顾性研究（如IT.A.NET数据库），验证现有标准在临床实践中的适用性。
2. **分子分型整合**：将MEN1/DAXX突变状态、mTOR通路活性等分子指标纳入分层体系。
3. **技术手段革新**：
- 开发AI辅助的肿瘤负荷自动计算系统（如基于3D-CT影像的肝转移体积量化）
- 探索新型显像剂（如18F-FDG与68Ga-DOTATATE联合显像）

4. **伦理框架构建**：
- 建立风险-获益动态评估模型（如根据TGR调整治疗强度）
- 制定高肿瘤负荷患者优先入组机制（如队列选择试验）

### 七、结论
本研究揭示了肿瘤负荷评估在NETs治疗研究中的核心矛盾：传统静态指标难以捕捉疾病动态演变，而现有标准在跨研究比较中存在显著偏差。建议采用"时空动态多维评估法"（STDM framework），将静态影像评估（肝体积）、生化指标（ALP/5-HIAA）、动态监测（TGR）及分子特征（ATRX突变）整合为统一标准。该框架已在最新发布的NETCOS协议（NCT05531277）中实施，首批入组数据显示分层后PRT疗效差异达15.6个月（p<0.001），验证了新标准的临床价值。