频率对双靶点深脑刺激的影响

《Clinical Neurophysiology》：Effect of frequency on dual target deep brain stimulation

帕金森病双目标深部脑刺激（DT DBS）频率优化及β振荡关联研究，通过六名患者及生物物理模型分析，发现50Hz有效缓解动作迟缓，125Hz在模型中使β功率降低87%，脉冲延迟优化可减少总能耗。

　　

Rocio Rodriguez Capilla | Aislinn M. Hurley | Karthik Kumaravelu | Jennifer J. Peters | Hui-Jie Lee | Dennis A. Turner | Warren M. Grill | Stephen L. Schmidt

杜克大学医学中心神经外科，美国北卡罗来纳州达勒姆，邮编27710

摘要

背景

深脑刺激可以减轻帕金森病（PD）的运动症状。双靶点深脑刺激（DT DBS）可能比单靶点深脑刺激更有效地缓解症状并减少副作用，但DT DBS的最佳参数尚未明确。

目的

量化DT DBS对运动迟缓和β振荡的频率响应，并探讨半球内脉冲延迟的变化，以减少传递的总能量。

方法

我们对六名PD患者使用Summit RC+S设备进行了DT DBS治疗，同时改变了DBS的频率。我们还在生物物理模型中进一步研究了频率的影响。

结果

50 Hz的DT DBS有效减轻了运动迟缓症状，而将DT DBS频率提高到125 Hz时，β振荡的功率也显著降低。这一频率效应在生物物理模型中得到了验证。模型表明，22 Hz的DT DBS配合40 ms的半球内延迟，可使β振荡功率降低87%。

结论

这项探索性研究（n = 6）表明，125 Hz的DT DBS最能显著减轻运动迟缓症状。然而，具有适当半球内延迟的低频DBS也可能改善症状。

意义

125 Hz和定制的低频DT DBS可能都能达到类似的PD症状控制效果。

引言

帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病（Tysnes和Storstein，2017）。对丘脑下核（STN）或苍白球（GP）进行深脑刺激（DBS）是治疗PD的有效方法（Follett等人，2010；Odekerken等人，2013；Okun等人，2009；Weaver等人，2012）。同时刺激STN和GP（双靶点DT DBS）可能比单独刺激任一区域更有效（Mazzone等人，2005；Mitchell等人，2022；Schmidt等人，2024）。虽然DT DBS可以降低统一帕金森病评分量表（UPDRS）得分和左旋多巴的日剂量，但尚不清楚通过优化刺激参数是否可以进一步改善这些效果。 帕金森病最常报告的生物标志物是基底节中13–30 Hzβ频段振荡的功率，在病理状态下这种振荡会显著增强（Brown等人，2004；McCarthy等人，2011），并且STN中β功率的降低与治疗后的运动迟缓改善之间存在相关性（Brown等人，2004；Little等人，2012；Schmidt等人，2024）。我们观察到125 Hz DT DBS在不同振幅下与运动迟缓之间存在相关性（Schmidt等人，2024）。在此研究中，我们探讨了不同DBS刺激频率下的这种关系，以量化频率的影响，并评估β振荡作为不同DBS参数下运动迟缓症状生物标志物的普适性。 刺激幅度和脉冲宽度根据患者的耐受性（即副作用）和症状缓解情况来确定（Jan Holsheimer等人，2000；J. Holsheimer等人，2000；Moro等人，2002；Reich等人，2015；Schmidt等人，2024）。然而，频率通常设置为130 Hz，在第一次临床访问后很少调整（Hell等人，2019；Vallabhajosula等人，2015）。关于DBS频率的研究主要集中在单一低频（40–80 Hz）和单一高频（> 100 Hz）之间的差异（Stegem?ller等人，2013；Su等人，2018；Vallabhajosula等人，2015）。大多数关于频率差异的报告关注步态和姿势，而非运动迟缓，且多项研究表明低频DBS可能带来更好的步态改善且副作用更少（Annic等人，2014；Khoo等人，2014；Moreau等人，2008；Xie等人，2015）。相反，临床前研究显示DBS的反应呈现连续谱而非二元分布（Cassar和Grill，2023；McConnell等人，2012）。目前尚未研究双侧DT DBS患者的频率效应，也不清楚适用于单靶点（ST）DBS的参数是否也适用于DT DBS。在此研究中，我们量化了PD患者中DT DBS频率与运动迟缓和β振荡功率之间的关系，这些患者的STN和GP均植入了电极。首先，我们确认STN β振荡功率是适用于不同DT DBS频率的合适生物标志物。然后，我们研究了2–125 Hz范围内DT DBS的频率响应，并将其对β振荡功率的影响与ST DBS进行了比较。 DT DBS还有一个额外的参数，即STN和GP内刺激脉冲之间的延迟。当四个刺激电极都处于激活状态时，Summit RC+S设备以脉冲总周期的四分之一为延迟将脉冲传递给每个电极，而不是同时或以可编程延迟传递。因此，脉冲之间的延迟仅由刺激频率决定，无法独立控制。为此，我们使用了一个计算模型——该模型广泛用于理解PD的病理生理学和DBS的作用机制（Hahn和McIntyre，2010；Humphries等人，2006；Kumaravelu等人，2016）——来量化可变延迟和频率的影响，作为两个独立变量，并克服现有DBS硬件的限制。

参与者选择

共有六名参与者参与了我们的PD临床试验（NCT #03815656）。由于交通不便，其中一名参与者（参与者4）未能完成本文描述的所有实验（图1）。纳入标准和手术方法详见Mitchell等人（2022）。参与者的 demographic 特征和基线评分见表1。简要来说，四个电极被双侧植入STN。

连续DBS的效果

我们使用随机截距线性模型量化了不同频率下DT DBS对β振荡功率和手抓握速度的影响（图S1）。频率和药物对抓握速度的交互作用效应在统计上不显著（p = 0.51）。因此，最终的统计模型仅包括了DBS频率和药物，不包括它们的交互作用。任何频率（50 Hz、75 Hz、100 Hz或125 Hz）的DBS都比不进行DBS时提高了抓握速度（表S5）。

讨论

我们量化了症状（运动迟缓）、生物标志物（β振荡功率）和DBS频率之间的关系，研究对象包括人类受试者和计算模型。所有测试的DT DBS频率都显著提高了抓握速度，这不同于单独使用STN DBS的效果，后者在100 Hz以下的效果有限（David等人，2020；Eusebio等人，2008；McConnell等人，2012）。然而，当我们进一步增加DBS频率时，并未观察到抓握速度的显著差异。

未引用的参考文献

Escobar Sanabria等人，2017；Jan等人，2000；Werner等人，2025。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本研究由NINDS（项目编号UH3NS103468和UH3NS129898）资助（资助方为DAT）。设备由美敦力公司提供。作者感谢参与者及其护理人员参与本研究。作者还感谢Candace Boyette、Katherine Genty、Jessica Carlson和Aparna Choudhury在数据收集方面的协助，以及Brian Young在实现随机频率实验代码方面的帮助。作者还感谢Bella Santos在数据制作方面的支持。