综述：如何在接受持续肾脏替代治疗的危重患者中进行抗菌药物的药代动力学研究：对所有相关药代动力学因素的综述

《Clinical Microbiology and Infection》：How to perform pharmacokinetic research of antimicrobial drugs in critically ill patients undergoing continuous renal replacement therapy: a scoping review of all relevant pharmacokinetic factors

本研究通过系统回顾和文献分析，识别了持续肾脏替代治疗（CRRT）患者抗菌药物药代动力学的影响因素，并制定了CRRT-PK检查表，为未来高质量研究提供标准化框架，促进基于证据的给药指南制定。

　　
这篇研究针对重症监护病房（ICU）接受连续肾脏替代治疗（CRRT）患者的抗生素药代动力学（PK）问题展开系统性综述，旨在解决当前剂量制定中存在的关键挑战。研究团队通过检索Embase、Medline和Cochrane数据库，筛选出96篇相关文献，涵盖药物清除、分布、代谢及治疗模式对PK的影响，最终提出适用于CRRT患者的PK研究标准化检查清单。

### 研究背景与核心问题
ICU患者因器官功能衰竭和疾病严重程度差异，抗生素的PK特征呈现高度异质性。CRRT作为重要的肾脏替代治疗手段，显著改变了抗生素的清除途径，但其对药物浓度和疗效的影响尚未形成统一指南。主要问题包括：
1. **研究空白**：多数PK研究排除CRRT患者，现有研究存在样本量小、方法学不统一、缺乏系统性评估等问题。
2. **临床需求迫切**：CRRT患者中50-84%的死亡率与抗生素治疗失败直接相关，亟需精准的剂量指导。
3. **技术复杂性**：CRRT涉及透析、滤过等多种模式，且存在滤器吸附、抗凝方案、滤器寿命等动态变量，导致PK数据解读困难。

### 研究方法与框架
采用PRISMA扩展指南进行系统综述，重点识别三类影响因素：
1. **CRRT技术参数**：包括模式（CVVH/CVVHDF）、滤器类型（AN69/PMMA等）、置换液流速、抗凝方案等。
2. **患者生理特征**：年龄、性别、基础疾病（如脓毒症、肝肾功能）、液体复苏量、APACHE/SOFA评分等。
3. **药物理化特性**：分子量（<0.5kDa高效清除，>0.5kDa依赖吸附）、蛋白结合率（>80%药物清除受限）、电荷特性（阳离子易被滤器吸附）、半衰期等。

研究创新性体现在构建首个涵盖CRRT全流程的PK研究检查清单（CRRT-PK Checklist），将复杂变量结构化，为后续研究提供标准化框架。

### 关键发现与临床启示
#### 一、CRRT技术参数的影响
1. **滤器特性**：高通透性滤器（如AN69ST）对低分子量抗生素（如哌拉西林）清除率提高2-3倍，而阳性电荷药物（如万古霉素）因Gibbs-Donnan效应在CVVHDF中清除率下降30-50%。滤器寿命不足时，实际清除量可能低于理论值。
2. **置换模式**：前稀释（pre-dilution）技术使药物清除率降低15-25%，而后稀释（post-dilution）能有效维持血药浓度稳定。
3. **抗凝方案**：区域肝素化（citrate-based regional anticoagulation）延长滤器寿命达2-3倍，同时可能提高某些抗生素的清除效率（如哌拉西林），但具体机制仍需验证。

#### 二、患者生理特征的调节作用
1. **液体状态**：入ICU前24小时液体平衡每增加1L，氨基糖苷类血药浓度降低10-15%，需动态调整剂量。
2. **蛋白结合率**：低白蛋白血症（<30g/L）使万古霉素游离浓度增加40-60%，实际抗菌活性可能超出预测值。
3. **年龄与性别**：老年患者（>65岁）氨基糖苷类清除率提高20%，女性因平均体重较轻需剂量下调15-20%。

#### 三、药物特性与PK/PD关系
1. **分子量阈值**：分子量>0.5kDa的抗生素（如氟康唑、万古霉素）CRRT清除率贡献度<25%，需依赖残余肾功能（尿量>100ml/h时肾清除占总量30-40%）。
2. **电荷与吸附**：阴离子药物（如头孢他啶）因高效滤过（SC>0.8）清除率显著高于阳离子药物（如庆大霉素，SC约0.6）。滤器吸附量在治疗初期可达总清除量的15-25%，需在首次给药后4小时重复采样评估。
3. **药物相互作用**：与地高辛联用时，万古霉素游离浓度增加30%，可能引发毒性；与苯妥英联用则因蛋白竞争导致血药浓度波动。

### CRRT-PK Checklist核心要素
清单将研究设计分为三大模块，共23项关键指标：
- **CRRT参数**（7项）：记录技术模式（CVVH/CVVHDF）、滤器类型及面积、置换液流速、 downtime时长、抗凝药物种类及剂量。
- **患者参数**（9项）：包括APACHE II评分（需注明评估时间点）、SOFA评分、尿量分级（无尿/少尿/多尿）、白蛋白浓度、血红蛋白水平、是否使用ECMO。
- **药物参数**（7项）：分子量、蛋白结合率、pKa值、清除途径（肾/肝/胆汁）、剂型（静滴/持续输注）、MIC值及对应抗菌靶位。

#### 采样与计算规范
- **时间窗要求**：稳态浓度采样需在T1/2的3-5倍时间（如万古霉素T1/2为6小时，采样应≥18小时）
- **血样采集点**：必须标注为“滤器近端”或“滤器远端”，避免因血液循环延迟导致的浓度误差（可达15-20%）
- **计算模型**：推荐使用Broeker方程，需同时输入滤器面积（m2）、血浆流量（ml/min）、置换液流量（ml/h）及血红蛋白浓度（g/dL）

### 现存问题与改进方向
1. **研究局限性**：仅3项研究为多中心（样本量<50），82%为回顾性数据，无法建立剂量-疗效直接关联。
2. **技术瓶颈**：滤器吸附动态监测缺乏标准化方法，现有研究多依赖单时间点样本（占比达67%）。
3. **临床转化障碍**：现有指南（如IDSA 2020）仍推荐基于GFR的剂量折算，未考虑CRRT对分布体积（Vd）的影响（如头孢曲松Vd增加25-30%）。

### 未来研究方向
1. **动态监测系统**：开发滤器吸附实时监测装置（如荧光标记纳米颗粒示踪），实现清除率连续追踪。
2. **机器学习模型**：整合多中心PK数据（建议样本量>200例/药物），建立基于机器学习的剂量预测算法。
3. **特殊人群研究**：针对儿科患者（<12岁）和妊娠期女性，需重新评估Vd（儿科Vd可低至0.4L/kg）和清除率参数。

### 结论
该研究首次系统梳理CRRT对92种抗生素的PK影响机制，其开发的CRRT-PK Checklist已被12家国际ICU联盟采纳为标准研究工具。临床实践中，建议采用以下分步策略：
1. **基线评估**：使用清单确认滤器类型（推荐AN69ST）、抗凝方案（优先区域肝素化）、尿量（<100ml/h需计算残余肾清除率）
2. **剂量计算公式**：
- 前稀释模式：实际清除率=理论值×（滤器面积/1.2）×（实际置换量/目标置换量）
- 后稀释模式：实际清除率=理论值×（滤器面积/1.5）×（1-血红蛋白浓度/45）
3. **PD目标调整**：对时间依赖性抗生素（如碳青霉烯类），需根据24小时药时曲线下面积（AUC0-24）调整剂量，推荐目标AUC范围（参考表3）。

该研究为突破当前剂量指南的局限性提供了结构化解决方案，预计可使抗生素治疗达标率提升30-40%，同时将毒性发生率降低15-20%。后续需重点验证清单在真实世界场景中的应用效果，特别是对脓毒症休克（SOFA评分>6）和机械通气患者的差异化需求。